Integrative network modelling of drug responses in cancer for revealing mechanism of action
Kanserde ilaç etkilerinin ve benzerliklerinin bulunması amaçlı çoklu omik veri entegrasyonu ile biyolojik ağ modelleme
- Tez No: 682004
- Danışmanlar: DOÇ. DR. NURCAN TUNÇBAĞ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoistatistik, Biyoloji, Biostatistics, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2021
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Enformatik Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıp Bilişimi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyoenformatik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 166
Özet
Yeni ilaç geliştirme uygulamalarının pahalı ve zorlu prosedürler olması sebebiyle kanser ilaçlarının sınıflandırılması ilaç yeniden hedefleme stratejileri için büyük önem taşır. Kanser heterojenliği de sadece bilinen hedef mekanizmaları ya da hedef protein listelerinin kullanılmasının ilaçların sınıflandırılmasında yetersiz kalmasına sebep olmaktadır. Hastalığa sebep olan moleküler mekanizmaların ve hücresel etkileşimlerin anlaşılabilmesi için sistem biyolojisi perspektifinden çoklu-omik veri entegrasyonu gereklidir. Bu çalışmada, ilaç hedef etkileşim verisi ilaç uygulanmış hücre hatlarının transkriptomik ve fosfoproteomik verisi ile entegre edilerek ilaç ve hücre spesifik protein etkileşim ağları modellenmiştir. 70 küçük molekül ilaç ve altı hücre hattını kapsayan toplam 250 protein etkileşim ağı oluşturulmuştur. Oluşturulan ağların benzerliği nicel olarak ağ nodlarının arasındaki en kısa yolları ölçen topoloji temelli ağ karşılaştırma metodu ile hesaplanmıştır. Ayrışma skorları yardımıyla değişik hücre hatlarında benzer omik sonuçlara sahip ilaçlar ortaya çıkarılmıştır. Ayrıca, ilaçların farklı hücrelerdeki etkileri ve aynı mekanizma grubunda olan ilaçların hedef protein seçiciliğinin etkileri ortaya konmuştur. Protein ağlarında zenginleşen sinyal yolaklarının analizi farklı kimyasal yapıya ve mekanizmaya sahip ilaçların benzer yolakları etkileyebileceğini göstermiştir. Omik veri entegre edilmiş biyolojik ağ modelleme özel durumlarda etkilenen sinyal yolaklarının bulunmasını sağladığından, bu metodoloji farklı ilaç-hastalık ilişkisi araştırma alanlarında kullanılabilir. Belirli bir hastalık için kombine edilebilecek ilaç çiftlerinin tahmin edilmesi ve hücre hatlarının ilaca duyarlılık verisi kullanılarak ilaç benzerliğinin tahmin edilmesi bu çalışmada gösterilen iki uygulamadır.
Özet (Çeviri)
Classification of cancer drugs is crucial for drug repurposing since the cost and innovation deficit make new drug development processes challenging. Heterogeneity of cancer causes drug classification purely based on known mechanism of action (MoA) and the list of target proteins to be insufficient. Multi-omic data integration is necessary for a systems biology perspective to understand molecular mechanisms and interactions between cellular entities underlying the disease. This study integrates drug-target interaction data with transcriptomics and phosphoproteomic data of perturbed cell lines to model drug and cell-specific subnetworks. Total 250 networks are reconstructed, including 70 small molecule drugs on six cell lines. Similarities of reconstructed networks are quantitatively calculated using a topology-based network comparison measure which scores the separation of networks using the shortest paths between network nodes. Different drugs with similar omic outcomes on variable cell lines are revealed with the aid of separation scores. Moreover, the effect of drugs on variable cell lines is discovered together with the impact of target selectivity of drugs within the same MoA group. Functional analysis of reconstructed networks for their enriched cellular pathways further indicated that drugs with different chemical structures and MoA might induce common signaling cascades. As omics data integration coupled network modeling reveals modulated pathways for specific conditions, the methodology of this study is applicable to different drug-disease research areas. Prediction of drug combinations for a given disease and inference of drug similarity based on cell line sensitivity are two applications presented in this study.
Benzer Tezler
- ECM-guided ıntegrative network modeling for patient stratification
ECM yönlendirmeli entegre ağ modellemesiyle hasta siniflandirmasi
ASLI DANSIK
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyolojiKoç ÜniversitesiBiyoinformatik Sistemler Biyolojisi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NURCAN TUNÇBAĞ
DR. ÖĞR. ÜYESİ ECE ÖZTÜRK
- Metabolism-oriented multiomics data integration
Farklı omı̇k verı̇lerı̇n metabolı̇zma odaklı entegrasyonu
AYCAN ŞAHİN
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. ALİ ÇAKMAK
- Kanser hücre hatlarında multi-omik verilerin ağ tabanlı entegrasyonundan öğrenme yoluyla ilaç yanıtının tahmin edilmesi
Predicting drug response through learning from network-based integration of multi-omics data in cancer cell lines
SINA DADMAND
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Mühendislik BilimleriKoç ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NURCAN TUNÇBAĞ
- Large-scale integration of protein structural data into protein-protein interaction networks
Protein yapısal verisinin protein-protein etkileşim ağlarıyla geniş çapta birleştirilmesi
GÖZDE KAR MAKİNACI
Doktora
İngilizce
2012
BiyokimyaKoç ÜniversitesiBiyokimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ATTİLA GÜRSOY
PROF. DR. ÖZLEM KESKİN
- Moleküler haberleşme sistemlerinde alıcı kestirim yöntemleri
Receiver detection methods on molecular communications systems
ERGİN ASLAN
Doktora
Türkçe
2023
Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiElektronik ve Haberleşme Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET ERTUĞRUL ÇELEBİ