Geri Dön

Kras-ilişkili onkojenik transformasyonda 6-fosfofrukto-2-kinaz/fruktoz-2,6-bisfosfataz-3 (PFKFB3)'ün rolünün araştırılması

INVESTIGATION OF THE ROLE OF 6-PHOSPHOFRUCTO-2-KINASE/FRUCTOSE-2,6-BISPHOSPHOTASE-3 (PFKFB3) ON KRAS ASSOSICIATED ONCOGENIC TRANSFORMATION

PDF İndir

  1. Tez No: 695810
  2. Yazar: AYDAN MUTLU
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SERAP ÇELİKLER KASIMOĞULLARI, PROF. DR. ABDULLAH YALÇIN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoloji, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2020
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Bursa Uludağ Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 89

Özet

“Warburg etkisi”olarak bilinen ve oksijen varlığında bile gözlenen artmış glikolizis, tümör hücrelerinin tipik özelliklerinden biridir. Bifonksiyonel enzim ailesi olan 6-fosfofrukto2kinaz/fruktoz2,6bisfosfataz (PFKFB)'lar glikolizin düzenlenmesi için önemlidir. Bu enzimler arasında katalatik aktivitesi en yüksek olan PFKFB3, pankreatik duktal adenokarsinom dâhil birçok kanser türünde fazlaca ifade edilmektedir. Ras onkoproteinleri, hücresel yaşamın devamlılığını sağlayan birçok sinyal yolağının düzenlenmesinden sorumludurlar. Birçok kanser türünde Kras mutasyonu gözlenmekte, bu durum artmış gikolizis ve hücre proliferasyonu ile ilişkilendirilmektedir. Solid maligniteler arasında en ölümcüllerinden biri olan pankreatik duktal adenokarsinomların %90'nından fazlasında Kras mutasyonu izlenmektedir. Bu çalışmanın amacı, Kras mutasyonunun PFKFB3 üzerindeki etkisinin araştırılması ve PFKFB3'ün Kras ilişkili onkojenik özelliklerin sürdürebilirliğine olan etkisinin gözlemlenmesidir. Yapılan çalışmalar sonucunda Kras mutasyonlu hücrelerde PFKFB3 proteinin ifadesinin yaklaşık 6 kat arttığı, PFKFB3 baskılanmış hücrelerde glikoz alınımının azaldığı (besi yerinde bulunan glikoz miktarları IPDE siCtrl: 127 µmol/mg, IPDE siP3/2: 176,35 µmol/mg, KPDE siCtrl: 83 µmol/mg, KPDE siP3/2: 97,74 µmol/mg) glikolizin baskılandığı (besi yerinde bulunan laktik asit miktarları; IPDE siCtrl: 38,16 µmol/mg, IPDE siP3/2: 24,40 µmol/mg, KPDE siCtrl: 48 µmol/mg, KPDE siP3/2: 29,29 µmol/mg) canlılığının azaldığı (baskılanmadan 48 saat sonraki hücre sayıları; IPDE siCtrl: 520 + 14x103, IPDE siP3/2: 605 + 70x103, KPDE siCtrl: 673,3 + 20x103, KPDE siP3/2: 550 + 20x103) ve invazyonun baskılandığı fakat yumuşak agarda koloni oluşturma kapasitelerinin değişmediği gözlenmiştir. Ayrıca PFK158'in Gemstabine karşı olan direnci etkilemediği bulunmuştur. Sonuç olarak Kras mutasyonlu hücrelerin glikolizi PFKFB3 üzerinden denetliyor olabileceği ortaya konmuştur. Kras mutasyonlu hücrelerin devamlılığında ve invazyonunda PFKFB3'ün rol alıyor olabileceği gösterilmiştir.

Özet (Çeviri)

Cancer cells have increased glycolysis in the presence of oxygen and this phenomenon is called 'Warbug effect'. Bifunctional 6-phospho-2kinase/fructose-2,6-bisphotase (PFKFB) protein family is highly considerable in glycoliyses regulation. In this protein family, PFKFB3 has the highest kinase activity and it is expressed most of the malignancies including pancreatic ductal adenocarcinoma. Ras proteins regulate signal transduction underlying cellular activities. Various types of cancers has Kras mutation. Moreover, increased glycolysis and cell proliferation is associated with Kras mutation. Pancreatic ductal adenocarcinoma is one of the most lethal type of solid malignancies and %90 of cases have Kras mutation. The purpose of this study; investigation of effect of Kras mutation on PFKFB3 and PFKFB3 effect of Kras associated oncogenic transformation. We found that PFKFB3 expression is increased in Kras mutated cells. Silencing of PFKFB3 caused reduced glucose uptake (glucose levels in medium; IPDE siCtrl: 127 µmol/mg, IPDE siP3/2: 176,35 µmol/mg, KPDE siCtrl: 83 µmol/mg, KPDE siP3/2: 97,74 µmol/mg), lactate production (lactic acid levels in medium; IPDE siCtrl: 38,16 µmol/mg, IPDE siP3/2: 24,40 µmol/mg, KPDE siCtrl: 48 µmol/mg, KPDE siP3/2: 29,29 µmol/mg) and increased cell mortality (cell numbers after 48 hours of transfection; IPDE siCtrl: 520 + 14x103, IPDE siP3/2: 605 + 70x103, KPDE siCtrl: 673,3 + 20x103, KPDE siP3/2: 550 + 20x103). Also, silencing of PFKFB3 decreased invasion but didn't effect the colony formation capasity in soft agar. Furthermore, we found that PFK158 doesn't effect the susceptibility of Gemcitabine. In conclusion, we showed that glycolysis may be regulated by PFKFB3 in Kras mutated cells. Furthermore, PFKFB3 may have role in cell sustainability and invasion in these cells.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    60050

    İnsan aspartil asparaginil hidroksilazının (HAAH) safra yollarında habis transformasyonun ardından spesifik ekspresyonu

    The Specific expression of human aspartyl asparaginyl hydroxylase (HAAH) in bile ducts after malignant transformation

    NEDİM İNCE

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    1997

    Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıklarıİstanbul Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ATİLLA ÖKTEN

  2. Tez No

    482879

    Kolorektal kanser hastalarında APC ve K-RAS genleri ile ilişkili miRNA ekspresyonlarının incelenmesi

    Investigation of miRNA expressions associated with APC and krasgenes in colorectal cancer patiens

    NESİBE YILMAZ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Moleküler Tıpİstanbul Üniversitesi

    Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HAYRİYE ARZU ERGEN

  3. Tez No

    824119

    Investigation of anti-cancer effects of Cistus creticus L. (Cretan rockrose) grown under different salt stress levels in pancreatic cancer cell lines

    Pankreas kanseri hücre hatlarında farklı tuz stresi seviyeleri altında yetiştirilen Cistus creticus L.'nin (girit ladeni) anti-kanser etkilerinin araştırılması

    BURÇİN ÖZBEKLE

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    BiyolojiGebze Teknik Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ELİF DAMLA ARISAN

    DR. ÖĞR. ÜYESİ BAHAR YILDIZ KUTMAN

  4. Tez No

    692010

    Investigation of p53 gene polymorphisms in colorectal cancer

    Kolorektal kanserde p53 gen polimorfizmlerinin araştırılması

    HÜSEYİN AYHAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    Moleküler TıpYeditepe Üniversitesi

    Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TURGAY İSBİR

  5. Tez No

    591344

    The investigation of RalGDS-ral signaling pathway via molecular dynamics simulations

    RalGDS-Ral sinyal yolağının Moleküler Dinamik Simulasyon metodu ile incelenmesi

    MELTEM EDA ÖMÜR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    BiyofizikKoç Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ZEHRA ÖZLEM KESKİN ÖZKAYA

    PROF. DR. ATTİLA GÜRSOY

Geri Dön