Geri Dön

Identification of a novel substrate of IRE1 in lipotoxic stress response

Lipotoksik stres yanıtında IRE1'in yeni substratının tanımlanması

PDF İndir

  1. Tez No: 721586
  2. Yazar: ZEHRA YILDIRIM
  3. Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ EBRU ERBAY
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 170

Özet

Kalıtsal zihinsel engellilikteki rolüyle yaygın olarak bilinen Fragile X Mental Retardation proteini (FMRP), seçili mesajci ribonükleik asitlerin (mRNA) translasyonunu kontrol eden bir rıbonükleik asit (RNA) bağlanan proteindir (RNA binding protein; RBP). Bu çalışmada endoplazmik retikulum (ER) stresinin, FMRP'ye bağlı mRNA'ların translasyon inhibisyonunu arttırdığı bilinen bir bölgede FMRP'nin fosforilasyonunu indüklediğini keşfettim. ER'de yerleşik bir stres algılayıcı kinaz/endoribonükleaz olan İnositol Gerektiren Enzim 1 (IRE1)'in ER stres kaynaklı aktivasyonunun, FMRP fosforilasyonuna ve makrofaj kolesterol akışının ve apoptotik hücre temizlenmesinin (efferositoz) baskılanmasına yol açtığını gösterdim. Sonuç olarak, FMRP eksikliği ve IRE1 kinaz aktivitesinin farmakolojik inhibisyonu, farelerde aterosklerozu azaltarak kolesterolün hücreden atılımını ve eferositozu arttırdığını gösterdim. Bu çalışma, ER stresinin neden olduğu IRE1 kinaz aktivitesinin makrofaj kolesterol dengesine nasıl katkıda bulunduğuna dair mekanik bilgiler sağlarmakta ve aterosklerozu önlemenin umut verici yeni bir yolu olarak IRE1 inhibisyonunu önermektedir.

Özet (Çeviri)

Fragile X Mental Retardation protein (FMRP), widely known for its role in hereditary intellectual disability, is a ribonucleic acid (RNA)-binding protein (RBP) that controls translation of select messenger RNAs (mRNAs). I discovered that endoplasmic reticulum (ER) stress induces phosphorylation of FMRP on a site that is known to enhance translation inhibition of FMRP-bound mRNAs. I show ER stress-induced activation of Inositol requiring enzyme-1 (IRE1), an ER-resident stress-sensing kinase/endoribonuclease, leads to FMRP phosphorylation and to suppression of macrophage cholesterol efflux and apoptotic cell clearance (efferocytosis). Conversely, FMRP-deficiency and pharmacological inhibition of IRE1 kinase activity enhances cholesterol efflux and efferocytosis, reducing atherosclerosis in mice. The results presented in my thesis provide mechanistic insights into how ER stress-induced IRE1 kinase activity contributes to macrophage cholesterol homeostasis and suggest IRE1 inhibition could be developed as a promising new therapeutic strategy to counteract atherosclerosis.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    313520

    Lipotoxic endoplasmic reticulum stress-associated inflammation: Molecular mechanisms and modification by a bioactive lipokine

    Lipotoksik endoplazmik retikulum stresine bağlı inflamasyon: Bir biyoaktif lipokine tarafından gerçekleştirilen moleküler mekanizmalar ve modifikasyonlar

    ŞEYMA DEMİRSOY

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2012

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. EBRU ERBAY

  2. Tez No

    336854

    The role of Protein Kinase R in lipotoxicity

    Protein Kinaz R'nin lipotoksisitedeki rolü

    BÜŞRA YAĞABASAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2013

    Biyoteknolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. EBRU ERBAY

  3. Tez No

    402927

    Regulation of sumoylation: The identification of ZNF451 as a SUMO E3 ligase and the consequences of sumoylation on the enzymatic activity of the ubiquitin E3 ligase, RNF4

    Başlık çevirisi yok

    ESEN DOĞAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    BiyolojiAlbert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

    DR. ANDREA PICHLER

  4. Tez No

    389416

    A novel AAO based sers substrate for characterization for characterization of proteins

    Yüzeyce güçlendirilmiş raman spektroskopisi ile protein karakterizasyonu için AAO şablonlar ile altlik üretimi

    ZEHRA BERİL AKINCI

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2013

    Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Malzeme Bilimi ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MUSTAFA KAMİL ÜRGEN

  5. Tez No

    899101

    Development of a novel L-asparaginase enzyme for acute lymphoblastic leukemia therapy

    Akut lenfoblastik lösemi hastalığına yönelik yeni bir L-asparajinaz enziminin geliştirilmesi

    BERİN YILMAZER AKTAR

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyokimyaGebze Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BARIŞ BİNAY

Geri Dön