Identification of a novel substrate of IRE1 in lipotoxic stress response
Lipotoksik stres yanıtında IRE1'in yeni substratının tanımlanması
- Tez No: 721586
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ EBRU ERBAY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 170
Özet
Kalıtsal zihinsel engellilikteki rolüyle yaygın olarak bilinen Fragile X Mental Retardation proteini (FMRP), seçili mesajci ribonükleik asitlerin (mRNA) translasyonunu kontrol eden bir rıbonükleik asit (RNA) bağlanan proteindir (RNA binding protein; RBP). Bu çalışmada endoplazmik retikulum (ER) stresinin, FMRP'ye bağlı mRNA'ların translasyon inhibisyonunu arttırdığı bilinen bir bölgede FMRP'nin fosforilasyonunu indüklediğini keşfettim. ER'de yerleşik bir stres algılayıcı kinaz/endoribonükleaz olan İnositol Gerektiren Enzim 1 (IRE1)'in ER stres kaynaklı aktivasyonunun, FMRP fosforilasyonuna ve makrofaj kolesterol akışının ve apoptotik hücre temizlenmesinin (efferositoz) baskılanmasına yol açtığını gösterdim. Sonuç olarak, FMRP eksikliği ve IRE1 kinaz aktivitesinin farmakolojik inhibisyonu, farelerde aterosklerozu azaltarak kolesterolün hücreden atılımını ve eferositozu arttırdığını gösterdim. Bu çalışma, ER stresinin neden olduğu IRE1 kinaz aktivitesinin makrofaj kolesterol dengesine nasıl katkıda bulunduğuna dair mekanik bilgiler sağlarmakta ve aterosklerozu önlemenin umut verici yeni bir yolu olarak IRE1 inhibisyonunu önermektedir.
Özet (Çeviri)
Fragile X Mental Retardation protein (FMRP), widely known for its role in hereditary intellectual disability, is a ribonucleic acid (RNA)-binding protein (RBP) that controls translation of select messenger RNAs (mRNAs). I discovered that endoplasmic reticulum (ER) stress induces phosphorylation of FMRP on a site that is known to enhance translation inhibition of FMRP-bound mRNAs. I show ER stress-induced activation of Inositol requiring enzyme-1 (IRE1), an ER-resident stress-sensing kinase/endoribonuclease, leads to FMRP phosphorylation and to suppression of macrophage cholesterol efflux and apoptotic cell clearance (efferocytosis). Conversely, FMRP-deficiency and pharmacological inhibition of IRE1 kinase activity enhances cholesterol efflux and efferocytosis, reducing atherosclerosis in mice. The results presented in my thesis provide mechanistic insights into how ER stress-induced IRE1 kinase activity contributes to macrophage cholesterol homeostasis and suggest IRE1 inhibition could be developed as a promising new therapeutic strategy to counteract atherosclerosis.
Benzer Tezler
- Lipotoxic endoplasmic reticulum stress-associated inflammation: Molecular mechanisms and modification by a bioactive lipokine
Lipotoksik endoplazmik retikulum stresine bağlı inflamasyon: Bir biyoaktif lipokine tarafından gerçekleştirilen moleküler mekanizmalar ve modifikasyonlar
ŞEYMA DEMİRSOY
Yüksek Lisans
İngilizce
2012
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. EBRU ERBAY
- The role of Protein Kinase R in lipotoxicity
Protein Kinaz R'nin lipotoksisitedeki rolü
BÜŞRA YAĞABASAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2013
Biyoteknolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. EBRU ERBAY
- A novel AAO based sers substrate for characterization for characterization of proteins
Yüzeyce güçlendirilmiş raman spektroskopisi ile protein karakterizasyonu için AAO şablonlar ile altlik üretimi
ZEHRA BERİL AKINCI
Doktora
İngilizce
2013
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMalzeme Bilimi ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA KAMİL ÜRGEN
- Development of a novel L-asparaginase enzyme for acute lymphoblastic leukemia therapy
Akut lenfoblastik lösemi hastalığına yönelik yeni bir L-asparajinaz enziminin geliştirilmesi
BERİN YILMAZER AKTAR
Doktora
İngilizce
2024
BiyokimyaGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BARIŞ BİNAY