TSC22D1 in pancreatic beta cells and C-MYC in cancer cells: Exploring therapeutic targets for diabetes and cancer
Pankreatik beta hücrelerinde TSC22D1 ve kanser hücrelerinde C-MYC: Diyabet ve kanser için terapötik hedeflerin araştırılması
- Tez No: 732710
- Danışmanlar: DOÇ. DR. FATİH KOCABAŞ, DR. BİLGEN EKİM
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Moleküler Tıp, Biochemistry, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 178
Özet
Diyabet ve kanser dünyadaki başlıca hastalık ve ölüm nedenleri arasında olduğundan, yeni tedavi yaklaşımlarına acilen ihtiyaç duyulmaktadır. Pankreas beta hücresi aktivitesinin kontrolü ve tasarlanmış kanser tedavilerinin oluşturulması, bu çalışmada incelenen iki farklı ancak ilişkili moleküler biyoloji alanıdır. Çalışmanın ilk bölümünde, TSC22D1'i pankreas beta hücresi fonksiyonunun yeni bir düzenleyicisi olarak tanımladık. INS-1E hücrelerini kullanarak, TSC22D1 tükenmesinin, hücre içi insülin içeriğini etkilemeden glikoz uyarılı insülin salgılanmasını teşvik ederken INS1, INS2, Pdx1, Slc2a2 ve Nkx6.1 gibi önemli beta hücresi kimlik genlerinin ifadesini artırdığını gösterdik. Mekanik olarak, mRNA işleme, ribonükleoprotein kompleksi biyogenezisi ve Golgi vezikül taşımacılığı dahil olmak üzere glikoza yanıt veren süreçleri birlikte düzenleyen TSC22D1 ve FoxO1 arasında karşılıklı bir etkileşim ortaya çıkardık. Bu bulgular, TSC22D1'in diyabet tedavisi için potansiyel çıkarımlarla beta hücre fonksiyonunun temel düzenleyicisi olduğunu vurgulamaktadır. Çalışmanın ikinci kısmı, tümör oluşumunun kritik bir itici gücü olan c-Myc/Max kompleksini hedef alan yeni küçük molekül inhibitörlerinin geliştirilmesine odaklanmıştır. PANC1, MCF7, DU145 ve A549 dahil olmak üzere çeşitli kanser hücre hatlarında bir c-Myc inhibitörleri kütüphanesi tarandı. Bunlar arasında, inhibitör c-Myc-i7, 1,6 μM kadar düşük IC50 değerleri ve referans bileşiklerden 40 kata kadar daha fazla etkinlikle dikkate değer antikanser gücü sergiledi. Özellikle, c-Myc-i7, sağlıklı hücrelere kıyasla prostat ve meme kanseri hücrelerini hedeflemek için sırasıyla 37 kat ve 59 kat tercih göstererek olağanüstü seçicilik gösterdi. Birlikte, bu keşifler c-Myc inhibitörlerinin kanser tedavisindeki terapötik potansiyeline işaret ediyor ve beta hücre aktivitesinin moleküler kontrolüne dair önemli yeni içgörüler sağlıyor, yeni kanser ve diyabet tedavilerine kapı açmaktadır.
Özet (Çeviri)
Since diabetes mellitus and cancer are among the world's major causes of illness and mortality, new treatment approaches are desperately needed. The control of pancreatic beta cell activity and the creation of designed cancer treatments are two different but related fields of molecular biology that are examined in this work. In the first part of the study, we identify TSC22D1 as a novel pancreatic beta cell function regulator. Using INS-1E cells, we demonstrate that TSC22D1 depletion enhances the expression of key beta cell identity genes such as INS1, INS2, Pdx1, Slc2a2, and Nkx6.1 while promoting glucose-stimulated insulin secretion without affecting intracellular insulin content. Mechanistically, we uncover a reciprocal interaction between TSC22D1 and FoxO1, which regulate glucose-responsive processes including mRNA processing, ribonucleoprotein complex biogenesis, and Golgi vesicle transport. These findings highlight TSC22D1 as a pivotal regulator of beta cell function with potential implications for diabetes treatment. The second part of the study focuses on the development of novel small-molecule inhibitors targeting the c-Myc/Max complex, a critical driver of tumourigenesis. A library of c-Myc inhibitors was screened across several cancer cell lines, including PANC1, MCF7, DU145, and A549. Among these, the inhibitor c-Myc-i7 exhibited remarkable anticancer potency, with IC50 values as low as 1.6 μM and up to 40 times greater efficacy than reference compounds. Notably, c-Myc-i7 demonstrated exceptional selectivity, showing a 37-fold and 59-fold preference for targeting prostate and breast cancer cells over healthy cells, respectively. Together, these discoveries point to the therapeutic potential of c-Myc inhibitors in cancer treatment and provide important new insights into the molecular control of beta cell activity, opening the door to new cancer and diabetes treatments.
Benzer Tezler
- Kalbe özgü 'subtractive' hibridizasyon kütüphanesinden seçilen yeni genlerin analizleri
Analysis of the novel genes selected from heart specific subtractive hybridization library
AYŞE EVRİM BAYRAK
- BRCA mutasyon taşıyıcısı monozigotik ikizlerde genom düzeyinde metilasyon profillerinin araştırılması
Investigation of genomic methylation profiles in BRCA mutation carrier monozygotic twins
ÖZGE ŞÜKRÜOĞLU ERDOĞAN
