Selective inhibition of MlH1 deficient colon cancer growth by novel DNA polymerase gamma inhibitor
Yeni DNS polimeraz gama inhibitörü tarafından MlH1 eksik kolon kanseri büyümesinin seçici inhibisyonu
- Tez No: 750791
- Danışmanlar: PROF. DR. MELTEM MÜFTÜOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoteknoloji, Genetik, Biotechnology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Medikal Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 70
Özet
DNA onarım yolları arasındaki sentetik ölümcül etkileşimler kanser hücrelerini seçici oalrak öldürmek için önemli bir stratejidir. Yanlış eşleşme onarım (MMR) proteini MutL homolog 1 (MLH1) ve mitokondriyal baz eksizyon onarım proteini DNA polimeraz γ (Pol γ) arasındaki sentetik lethalite etkileşimi, bu çalışmada MLH1 eksikliği olan kanserlerin seçici tedavisi için kullanılmıştır. MLH1 genindeki germline mutasyonları ve anormal MLH1 promotör metilasyonu, polipsiz kolorektal ve endometriyal kanserler dahil olmak üzere birçok kanser oluşum riskinin artmasıyla sonuçlanır. MLH1 eksikliği olan kanser hücrelerinde Pol γ inhibisyonu sentetik letal seçicilik sağladığından, MLH1 eksikliği olan kanser hücrelerini seçici olarak öldüren yeni Pol γ inhibitörleri için çeşitli veri tabanlarından ve kimyasal ilaç kütüphanesi moleküllerinden kapsamlı bir küçük molekül taraması gerçekleştirdik. Bu Pol γ inhibitör moleküllerini in vitro ve in vivo olarak karakterize ettik ve Pol γ proteinine yüksek afiniteli bir bağlayıcı ve in vitro ve in vivo Pol γ zincir yer değiştirme ve tek nükleotid doldurma DNA sentez aktivitelerinin güçlü bir inhibitörü kongo kırmızısı (CR) (3,3'-[(1,1'-Bifenil)-4',4'-diyl) bis(azo)] bis [4-amino-1-naftalensülfonik asit]; Zinc03830554)'i tanımladık. CR, MLH1 eksikliği olan HCT116 insan kolon kanseri hücrelerinin hücre proliferasyonunu azalttı ve HCT116 ksenograft tümör büyümesini baskılarken, MLH1 içeren hücre proliferasyonunu ve ksenograft tümör büyümesini etkilemedi. CR, Pol γ aktivitesini ve oksidatif mitokondriyel DNA (mtDNA) hasar onarımını inhibe ederek, MLH1 eksikliği olan hücrelerde reaktif oksijen türlerinin üretimini ve oksidatif mtDNA hasarını artırarak mitokondriyel disfonksiyona ve hücre ölümüne neden oldu.
Özet (Çeviri)
Synthetic lethal interactions between the DNA repair pathways is an important strategy to preferentially kill cancer cells. The synthetic lethal interaction between the mismatch repair (MMR) protein, MutL homolog 1 (MLH1), and in the study the mitochondrial base excision repair protein, DNA polymerase γ (Pol γ) was used for the selective treatment of MLH1 deficient cancers. Germline mutations in the MLH1 gene and abnormal MLH1 promoter methylation result in an increased risk of many cancers, including nonpolyposis colorectal and endometrial cancers. As Pol γ inhibition in MLH1-deficient cancer cells confers synthetic lethal selectivity, we performed a comprehensive small molecule screening from several databases and chemical drug library molecules for novel Pol γ inhibitors that selectively kill MLH1-deficient cancer cells. We characterized these Pol γ inhibitor molecules in vitro and in vivo and found that a high-affinity binder to Pol γ protein and a potent inhibitor of Pol γ strand displacement and single nucleotide filling DNA synthesis activities in vitro and in vivo, congo red (CR) (3, 3'-[(1,1'-Biphenyl)-4',4'-diyl) bis(azo)] bis [4-amino-1-naphthalenesulfonic acid]; Zinc03830554). CR reduced cell proliferation of MLH1-deficient HCT116 human colon cancer cells, and while HCT116 suppressed xenograft tumor growth, it did not affect MLH1-proficient cell proliferation and xenograft tumor growth. CR caused mitochondrial dysfunction and cell death by inhibiting Pol γ activity and oxidative mitochondrial DNA (mtDNA) damage repair, increasing the production of reactive oxygen species and oxidative mtDNA damage in MLH1-deficient cells.
Benzer Tezler
- Modification of catalytic subunit of dna polymerase gamma by CRISPR/CAS9 genome editing technology
Dna polimeraz gama katalitik alt ünitesi gen bölgesinin CRISPR/CAS9 genom düzenleme teknolojisi ile modifikasyonu
AYŞEGÜL EKMEKÇİOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
BiyoteknolojiAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar ÜniversitesiPROF. DR. MELTEM MÜFTÜOĞLU
DR. ÖĞR. ÜYESİ EMRE DENİZ
- Mitokondriyel baz eksizyon tamir aktivitesini inhibe eden antikanser özelliğe sahip yeni moleküllerin karakterizasyonu
Characterisation of new molecules with anticancer properties that inhibits mitochondrial base excision repair activity
BERNA SOMUNCU
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
BiyokimyaAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar ÜniversitesiBiyokimya ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MELTEM MÜFTÜOĞLU
- DNA polimeraz γ proteinine bağlanan yeni moleküllerin belirlenmesi ve kanser hücresi üzerine etkilerinin araştırılması
Identification of novel molecules bind to the DNA polymerase gamma protein and investigation their effects on cancer cell
İLGÜ ECE GÜLSER
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
BiyokimyaAcıbadem ÜniversitesiBiyokimya ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MELTEM MÜFTÜOĞLU
- Platine dirençli over kanseri tedavisine yönelik nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi ve değerlendirilmesi
Development and evaluation of nanoparticulate drug delivery systems for platinum resistant ovarian cancer therapy
ÖZGE EŞİM
Doktora
Türkçe
2020
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CANAN HASÇİÇEK
- Bazı triazol türevlerinin klinik öneme sahip alfa amilaz ve tirosinaz inhibisyon potansiyellerinin in vitro ve in siliko olarak incelenmesi
In vitro and in silico investigation of clinically important alpha amylase and thyrosinase inhibition potentials of some triazol derivative
ELİF AYAZOĞLU DEMİR