Mitokondriyel baz eksizyon tamir aktivitesini inhibe eden antikanser özelliğe sahip yeni moleküllerin karakterizasyonu
Characterisation of new molecules with anticancer properties that inhibits mitochondrial base excision repair activity
- Tez No: 480702
- Danışmanlar: PROF. DR. MELTEM MÜFTÜOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 43
Özet
DNA tamir yolağının aktif olmadığı kanserlerde, sentetik lethal ilişkili spesifik DNA tamir proteinlerinin inhibisyonu, sağlıklı hücrelere zarar vermeden tümör hücrelerinin seçici olarak yok edilmesinde etkili bir hedeftir. Polipsiz kalıtsal kolorektal kansere (Lynch syndrome) yanlış eşleşme tamirinde (MMR) görev alan MutL homolog 1 (MLH1) genindeki mutasyonlar neden olur. MLH1 ile DNA polimeraz γ (Pol γ) arasındaki sentetik lethal etkileşimde, Pol γ inhibisyonunu sağlayarak polipsiz kolorektal kanser hücrelerinin yok edilmesi mümkündür. Bu tez çalışmasında, Prestwick kimyasal kütüphanesinden ve bilgisayar ortamında (in siliko) moleküler docking yaklaşımı ile belirlenen küçük moleküller arasından Pol γ proteinine doğrudan bağlandığı belirlenen bazı moleküller seçilerek Pol γ proteini üzerindeki inhibitör etkisi araştırılmıştır. Ek olarak, Pol γ proteinin aktivitesini en fazla inhibe eden molekülün MLH1 proteini bulunmayan (HCT116) ve MLH1 proteini bulunan (HCT116-chr3) kanser hücreleri üzerine sitotoksik etkisi araştırılmıştır. Bu küçük moleküllerden Phany28'in Pol γ'nın DNA sentez aktivitesini inhibe ettiği ve HCT116-chr3 hücresine (IC50: 653 M) kıyasla HCT116 hücresine (IC50: 0.44 M) daha fazla sitotoksik etki gösterdiği saptanmıştır. Bu sonuçlar, MLH1 mutasyonuna sahip kanser hücrelerinde seçici antikanser tedavisi için Phany28'in yeni bir ilaç olarak geliştirilebileceğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
The inhibition of synthetic lethal associated specific DNA repair proteins is an effective target for selective destruction of tumor cells without damaging healthy cells in cancer types in which the DNA repair pathway is not active. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer is caused by mutations in the MLH1 gene involved in mismatch repair (MMR). It is possible to destroy nonpolyposis colorectal cancer cells by providing Pol γ inhibition with synthetic lethal interaction between MLH1 and DNA polymerase γ (Pol γ). In this thesis study, the effect of small molecule inhibitor(s) on Pol γ protein was investigated by testing some of the small molecules in the Prestwick Chemical Library and molecules predicted by molecular docking approach which are directly bind to the protein. In addition, the cytotoxic effect of the lead molecule that inhibits the activity of Pol γ was investigated in MLH1-deficient (HCT116) and MLH1-proficient (HCT116-chr3) cancer cell lines. Among the small molecules tested, it was found that the molecule, Phany28, inhibits the DNA synthesis acitivty of Pol γ and demonstrates selective cytotoxic effect on HCT116 cells (IC50: 0.44 M) compared to HCT116-chr3 cells (IC50: 653 M). This results showed that Phany28 might be developed further for selective anticancer therapies in cancer cells including mutation of MLH1.
Benzer Tezler
- Modification of catalytic subunit of dna polymerase gamma by CRISPR/CAS9 genome editing technology
Dna polimeraz gama katalitik alt ünitesi gen bölgesinin CRISPR/CAS9 genom düzenleme teknolojisi ile modifikasyonu
AYŞEGÜL EKMEKÇİOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
BiyoteknolojiAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar ÜniversitesiPROF. DR. MELTEM MÜFTÜOĞLU
DR. ÖĞR. ÜYESİ EMRE DENİZ
- Investigation of UNG genetic variants in sporadic alzheimer disease
Sporadik alzheimer hastalığında UNG genetik varyantlarının araştırılması
ASLI SEMERCİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
BiyolojiAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar ÜniversitesiMedikal Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MELTEM MÜFTÜOĞLU
- Selective inhibition of MlH1 deficient colon cancer growth by novel DNA polymerase gamma inhibitor
Yeni DNS polimeraz gama inhibitörü tarafından MlH1 eksik kolon kanseri büyümesinin seçici inhibisyonu
BERNA SOMUNCU
Doktora
İngilizce
2022
BiyoteknolojiAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar ÜniversitesiMedikal Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MELTEM MÜFTÜOĞLU
- Kemirici modelinde parasetamol kaynaklı DNA baz hasarı düzeylerinin belirlenmesi
Determination of paracetamol-induced DNA base damage levels in A rodent model
BERİN ALADAĞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HİLMİ ORHAN
- Çam kese böceği, Thaumetopoea pityocampa (Dennis&Schiffer-Müller, 1775) ve Thaumetopoea wilkinsoni tams, 1924 (Lepıdopte-ra: Notodontidae), türlerinde ayrılma ve filocoğrafya
Delimination and phylogeography of the pine processionary moth species, Thaumetopoea pityocampa (Dennis&Schiffermül-ler, 1775) and Thaumetopoea wilkinsoni tams, 1924 (Lepidoptera: Notodontidae)
KAHRAMAN İPEKDAL