IFITM1 modulates circadian rhythm by regulating CRY1 dtability
IFITM1, CRY1 kararlılığını düzenleyerek sirkadiyen ritmi modüle etmektedir
- Tez No: 759670
- Danışmanlar: PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI, DR. ÖĞR. ÜYESİ CİHAN AYDIN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biyoloji, Genetik, Biochemistry, Biology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 87
Özet
Merkezi ve çevresel saatler tarafından üretilen sirkadiyen ritim, içsel zamanı 24 saatlik bir süre içinde Dünya'nın dönüşüne göre senkronize ederek neredeyse tüm fizyolojik ve davranışsal süreçleri düzenler. Dolayısıyla sirkadiyen ritmin bozulması kanser, bilişsel ve metabolik bozukluklar, psikiyatrik rahatsızlıklar ve bağışıklık sistemi ile ilgili sorunların ortaya çıkmasına neden olur. Moleküler düzeyde, sirkadiyen saat, iç içe geçmiş pozitif ve negatif transkripsiyonel-translasyonel geri besleme döngüleri (TTFL) tarafından kontrol edilir. Pozitif döngüde, BMAL1 ve CLOCK bir heterodimer oluşturur ve E-BOX kutucuğuna bağlanarak, Per ve Cry dahil olmak üzere saat tarafından kontrol edilen genlerin (CCG) transkripsiyonunu başlatır. TTFL'nin negatif döngüsünde ise CRY ve PER heterodimeri kazein kinaz I e (CKIe) ile etkileşime girerek çekirdeğe taşınır ve BMAL1:CLOCK'un transaktivasyonunu, dolayısıyla CCG'nin transkripsiyonunu baskılar. Bu tezde, viral saldırı altında bağışıklık savunmasında rol oynayan ve makine öğrenme stratejileri ile tanımlanmış bir transmembran protein olan IFITM1'in, çekirdekte CRY1'in C-terminal bölgesi aracılığıyla fonksiyonel olarak CRY1 ile etkileşime girdiğini gösterdim. U2-OS Bmal1-dluc hücrelerinde IFITM1'in CRISPR/Cas9 uygulanarak devre dışı bırakılması sonucunda, sürenin 1,28 saat uzamasına ve genliğin azalmasına neden olmuştur. Ayrıca biyokimyasal çalışmalar, IFITM1'in CRY1'in yarılanma ömrünü önemli ölçüde arttırdığını ve BMAL1:CLOCK kontrollü transkripsiyonu baskıladığını, dolayısıyla sirkadiyen ritmikliği modüle ettiğini göstermiştir. Ayrıca, U2-OS hücrelerinin Poli (I: C) ile müdahalesi sonucunda, IFITM1 seviyesinin artmasına ve sirkadiyen periyot uzunluğunun değişmesine neden olduğu gözlemlenmiştir. Elde edilen bulgular sonucunda, IFITM1-CRY1 etkileşiminin, hücresel sirkadiyen fizyolojisinin çalışmasında ve sirkadiyen saate bağlı olarak bağışıklık sistemin düzenlenmesinde önemli olabileceğini düşündürmektedir.
Özet (Çeviri)
Circadian rhythm, generated by the central and peripheral clocks, regulates nearly all physiological and behavioral processes by synchronizing internal time to the earth's rotation within a period of 24 hours. Hence, disruption of circadian rhythm causes different types of diseases such as cancer, cognitive impairments, metabolic diseases, psychiatric illnesses, and immune system-related disorders. At the molecular level, the circadian clock is controlled by the interlocking of positive and negative transcriptional- translational feedback loops (TTFL). In the positive loop, BMAL1 and CLOCK form a heterodimer and initiate the transcription of clock-controlled genes (CCG), including Per and Cry, by binding E-BOX elements. In the negative loop of TTFL, Later, a heterodimer of CRY and PER interact with casein kinase Ie (CKIe) and translocates to the nucleus to repress the transactivation of BMAL1:CLOCK, thus transcription of CCG. In this thesis, I demonstrated that IFITM1, a transmembrane protein taking a role in the immune defense under viral attack and identified by machine learning, functionally interacts with CRY1 through the C-terminal domain of CRY1 in the nucleus. Knockout of IFITM1 by CRISPR/Cas9 in U2-OS Bmal1-dluc cells leads to period lengthening by 1.28 h and dampening of the amplitude. Further, biochemical studies showed that IFITM1 increases the half-life of CRY1 significantly and represses the BMAL1:CLOCK-driven transcription, hence modulating circadian rhythmicity. Moreover, treatment of U2OS cells with poly (I: C) result in an increased level of IFITM1 and a change in circadian period length. This suggests that IFITM1-CRY1 interaction may be important for regulating cellular circadian physiology and circadian clock-driven immune system regulation.
Benzer Tezler
- Analysis of candidate molecular targets in adult (CML) and childhood (AML, ALL) leukemias
Aday moleküler hedeflerin yetişkin (KML) ve çocukluk çağı (AML, ALL) lösemilerinde incelenmesi
CEMALİYE AKYERLİ BOYLU
Doktora
İngilizce
2004
Tıbbi Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TAYFUN ÖZÇELİK
- Interferon induced transmembrane protein 1 as a candidate clock regulator gene
Aday saat düzenleyici gen olarak ınterferon ile indüklenmiş transmembran protein 1
EYLEM KÜLKÖYLÜOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
GenetikKoç ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI
- Deneysel hipertiroidi oluşturulmuş sıçan ovaryumlarında vasa (DDX4) ve IFITM3 immünolokalizasyonlarının belirlenmesi
Determination of vasa (DDC4) and IFITM3 immunolocalization in experimental hyperthyroidism in rat ovaries
KÜBRA BAŞOL
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
Histoloji ve EmbriyolojiCumhuriyet ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERPİL ÜNVER SARAYDIN
- Characterization of novel WNT/β-catenin pathway targets
WNT/β-katenin yolağının yeni hedef genlerinin karakterizasyonu
İZZET AKİVA
Doktora
İngilizce
2016
BiyolojiBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. NECLA BİRGÜL İYİSON
- Hepatit B hastalarında klinik ile interferon yolağı genlerinin ilişkisinin değerlendirilmesi
Assessment of the relationship between clinical condition and interferon pathway genes in Hepatitis B patients
ÇİSEM ÇINAR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyolojiİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ESRA ARSLAN ATEŞ