Geri Dön

Exploiting molecular networks by repurposed drugs and novel small molecules in hepatocellular carcinoma cells and stem cells for new therapeutic options

Moleküler ağların aydınlatılmasıyla yeniden konumlandırılan ilaçlar ve yeni küçük moleküllerlerin hepatosellüler karsinom hücreleri ve kök hücrelerinde etkili yeni terapötikler olarak ortaya çıkarılması

  1. Tez No: 800472
  2. Yazar: ESRA NALBAT
  3. Danışmanlar: PROF. DR. MEHMET VOLKAN ATALAY, PROF. DR. RENGÜL ATALAY
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrol, Genetik, Moleküler Tıp, Computer Engineering and Computer Science and Control, Genetics, Molecular Medicine
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Enformatik Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Sağlık Bilişimi Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 183

Özet

Hepatosellüler karsinom (HSK), birincil karaciğer kanserinin en önemli tiplerinden biridir ve dünya çapında en ölümcül ikinci kanserdir. Gelişmiş evre HSK için mevcut hedefe yönelik tedavi seçenekleri sınırlıdır; bu nedenle hasta sağkalımı için tekli veya kombinasyonlu hedefe yönelik ilaç tedavilerinde iyileştirme için kaçınılmaz bir ihtiyaç vardır. İlaç dirençli HSK hücrelerinde ve kanser kök hücrelerinde hedefe yönelik hücresel moleküler ağlara hem in siliko hem de in vivo olarak yönelmek yeni tedaviler için umut verici bir yaklaşımdır. Bu çalışma ile HSK özgül sinyal ağları elde edildi ve yönlendirilmiş bir sinyal ağı oluşturuldu. DrugBank'ten alınan ilaç ve hedef protein verileri ağa entegre edildi. İn siliko saldırı strateji uygulandı ve Amrinon, Talidomid, Klorokin fosfat, Sunitinib, Pranlukast, Psödöefedrin hidroklorür, Brigatinib, Lenvatinib ve Regorafenib ve bunların kombinasyonları, HSK için etkin ilaç adayları olarak belirlenmiştir. In vivo, Sunitinib: Psödöefedrin hidroklorür ve Sunitinib: Klorokin fosfat ilaç kombinasyonları HCC hücrelerinde sinerjik sitotoksik etki göstermiş olup, ikincisi en biyoaktif olanıdır. Seçilen ilaç kombinasyonları ile HSK hücrelerinin transkriptom ve proteom analizleri sonuçlarına göre, Wnt/β-katenin, hücre döngüsü ve PI3K/AKT, MAPK ve EMT yollarını değiştirmektedir. Bilinen ilaçların yanı sıra, yeni izoksazol-piperazinlerin biyoaktiviteleri de HSK ve kök hücrelerinde (KKKH) test edilmiştir. Bileşikler 21 ve 23, oksidatif stres bağımlı apoptoz ve hücre döngüsü durdurmuştur. 1 ve 59, KKKH'lerinde sitotoksiktir ve HSK hücrelerinde CD133+/EpCAM+ popülasyon oranını azaltırken OCT4 ve NANOG protein seviyelerini düşürmüştür. Bu nedenle, yeni izoksazol-piperazin bileşikleri HSK hücreleri ve kanser kök hücreleri için lider ilaç molekülleri olarak kullanılabilinirler. Sonuç olarak, bu tez, in siliko belirlenen ve in vitro doğrulanan yeniden yönlendirilen ilaçların ve HSK için ilaç adayları olarak yeni izoksazol-piperazin türevlerinin önemli biyoaktivitelerini sunmaktadır.

Özet (Çeviri)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most prominent types of primary liver cancer and the second most lethal cancer worldwide. Current targeted therapeutic options are limited for advanced-stage HCC; hence there is an indispensable need for improvement in single or combinatorial targeted drug treatments for patient survival. Targeting cellular molecular networks involved in drug-resistant HCC cells and cancer stem cells both in silico and in vivo is a promising approach for novel therapeutics. Here, we retrieved HCC-specific signaling networks and constructed a directed network. Drug-target data from DrugBank was integrated into the network. Then, we applied the in silico attack strategy, we identified Amrinone, Thalidomide, Chloroquine Phosphate, Sunitinib, Pranlukast, Pseudoephedrine HCI, Brigatinib, Lenvatinib, and Regorafenib and their combinations as active drug candidates for HCC by in silico modeling of HCC specific signaling networks. In vivo, Sunitinib:Pseudoephedrine HCI and Sunitinib:Chloroquine Phosphate drug combinations were synergistically cytotoxic on HCC cells, the latter being the most bioactive. Transcriptome and proteome analyses of HCC cells with the selected drug combination treatments alter Wnt/β-catenin, cell cycle, and PI3K/AKT, MAPK, and EMT pathways. In addition to known drugs, bioactivities of novel isoxazole-piperazine were tested on HCC and their stem cells (LCSC). Compounds 21 and 23 caused oxidative stress-dependent apoptosis and cell cycle arrest. 1 and 59 were cytotoxic to LCSCs and reduced the CD133+/EpCAM+ population ratio along with OCT4 and NANOG protein levels in HCC cells. Hence novel isoxazole-piperazine compounds could serve as lead drug molecules against HCC cells and cancer stem cells. In conclusion, this thesis presents significant bioactivities of in silico identified and in vitro validated repurposed drugs and of novel isoxazole-piperazine derivatives as drug candidates for HCC.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    467913

    Türkiye iç sularında dağılım gösteren istilacı balıklardan gümüşi havuz balığı (Carassius gibelio Bloch, 1782) populasyonlarının genetik çeşitliliğinin belirlenmesi

    Determination of genetic diversity in invasive gibel carp (Carassius gibelio Bloch, 1782) populations distributed in Turkish inland waters

    SEVAN AĞDAMAR

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    GenetikMuğla Sıtkı Koçman Üniversitesi

    Su Ürünleri Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ALİ SERHAN TARKAN

  2. Tez No

    842007

    Bimodal fonksiyonel dokusuz hava filtrelerinin üretimi ve geçirgenlik özelliklerinin karakterizasyonu

    Production of bimodal functional non-woven air filters and characterization of their permeability properties

    ALİ TOPTAŞ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Tekstil ve Tekstil Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Tekstil Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ALİ KILIÇ

  3. Tez No

    768875

    Exploring microRNA interaction networks to explain the relationship between caloric restriction and breast cancer in mice

    Farelerde kalorik kısıtlama ile meme kanseri arasındaki ilişkiyi açıklamak için mikroRNA etkileşim ağlarının araştırılması

    ATAKAN AYDEN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    BiyoteknolojiYeditepe Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SONER DOĞAN

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ANDRES OCTAVIO ARAVENA DUARTE

  4. Tez No

    638208

    Exploring functional dynamıcs of bacterial and human ribosome structures via coarse grained techniques

    Bakteri ve insana ait ribozomal kompleks dinamiğinin kaba ölçekli teknikler ile araştırılması

    PELİN GÜZEL

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. AYŞE ÖZGE KÜRKÇÜOĞLU LEVİTAS

  5. Tez No

    492496

    Gene2Phen– A web-based tool to build, visualize and compare phenotype specific subnetworks

    Gene2Phen-Fenotipe özgü alt etkileşim ağlarının oluşturulması, görselleştirilmesi ve karşılaştırılması için web tabanlı bir araç

    BİLGESU ERDOĞAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolKoç Üniversitesi

    Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ATTİLA GÜRSOY

    PROF. DR. ZEHRA ÖZLEM KESKİN ÖZKAYA

Geri Dön