Exploiting molecular networks by repurposed drugs and novel small molecules in hepatocellular carcinoma cells and stem cells for new therapeutic options
Moleküler ağların aydınlatılmasıyla yeniden konumlandırılan ilaçlar ve yeni küçük moleküllerlerin hepatosellüler karsinom hücreleri ve kök hücrelerinde etkili yeni terapötikler olarak ortaya çıkarılması
- Tez No: 800472
- Danışmanlar: PROF. DR. MEHMET VOLKAN ATALAY, PROF. DR. RENGÜL ATALAY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrol, Genetik, Molecular Medicine, Computer Engineering and Computer Science and Control, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Biyoinformatik, Moleküler biyoloji, Moleküler genetik, Bioinformatics, Molecular biology, Molecular genetic
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Enformatik Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Sağlık Bilişimi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Hepatosellüler karsinom (HSK), birincil karaciğer kanserinin en önemli tiplerinden biridir ve dünya çapında en ölümcül ikinci kanserdir. Gelişmiş evre HSK için mevcut hedefe yönelik tedavi seçenekleri sınırlıdır; bu nedenle hasta sağkalımı için tekli veya kombinasyonlu hedefe yönelik ilaç tedavilerinde iyileştirme için kaçınılmaz bir ihtiyaç vardır. İlaç dirençli HSK hücrelerinde ve kanser kök hücrelerinde hedefe yönelik hücresel moleküler ağlara hem in siliko hem de in vivo olarak yönelmek yeni tedaviler için umut verici bir yaklaşımdır. Bu çalışma ile HSK özgül sinyal ağları elde edildi ve yönlendirilmiş bir sinyal ağı oluşturuldu. DrugBank'ten alınan ilaç ve hedef protein verileri ağa entegre edildi. İn siliko saldırı strateji uygulandı ve Amrinon, Talidomid, Klorokin fosfat, Sunitinib, Pranlukast, Psödöefedrin hidroklorür, Brigatinib, Lenvatinib ve Regorafenib ve bunların kombinasyonları, HSK için etkin ilaç adayları olarak belirlenmiştir. In vivo, Sunitinib: Psödöefedrin hidroklorür ve Sunitinib: Klorokin fosfat ilaç kombinasyonları HCC hücrelerinde sinerjik sitotoksik etki göstermiş olup, ikincisi en biyoaktif olanıdır. Seçilen ilaç kombinasyonları ile HSK hücrelerinin transkriptom ve proteom analizleri sonuçlarına göre, Wnt/β-katenin, hücre döngüsü ve PI3K/AKT, MAPK ve EMT yollarını değiştirmektedir. Bilinen ilaçların yanı sıra, yeni izoksazol-piperazinlerin biyoaktiviteleri de HSK ve kök hücrelerinde (KKKH) test edilmiştir. Bileşikler 21 ve 23, oksidatif stres bağımlı apoptoz ve hücre döngüsü durdurmuştur. 1 ve 59, KKKH'lerinde sitotoksiktir ve HSK hücrelerinde CD133+/EpCAM+ popülasyon oranını azaltırken OCT4 ve NANOG protein seviyelerini düşürmüştür. Bu nedenle, yeni izoksazol-piperazin bileşikleri HSK hücreleri ve kanser kök hücreleri için lider ilaç molekülleri olarak kullanılabilinirler. Sonuç olarak, bu tez, in siliko belirlenen ve in vitro doğrulanan yeniden yönlendirilen ilaçların ve HSK için ilaç adayları olarak yeni izoksazol-piperazin türevlerinin önemli biyoaktivitelerini sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most prominent types of primary liver cancer and the second most lethal cancer worldwide. Current targeted therapeutic options are limited for advanced-stage HCC; hence there is an indispensable need for improvement in single or combinatorial targeted drug treatments for patient survival. Targeting cellular molecular networks involved in drug-resistant HCC cells and cancer stem cells both in silico and in vivo is a promising approach for novel therapeutics. Here, we retrieved HCC-specific signaling networks and constructed a directed network. Drug-target data from DrugBank was integrated into the network. Then, we applied the in silico attack strategy, we identified Amrinone, Thalidomide, Chloroquine Phosphate, Sunitinib, Pranlukast, Pseudoephedrine HCI, Brigatinib, Lenvatinib, and Regorafenib and their combinations as active drug candidates for HCC by in silico modeling of HCC specific signaling networks. In vivo, Sunitinib:Pseudoephedrine HCI and Sunitinib:Chloroquine Phosphate drug combinations were synergistically cytotoxic on HCC cells, the latter being the most bioactive. Transcriptome and proteome analyses of HCC cells with the selected drug combination treatments alter Wnt/β-catenin, cell cycle, and PI3K/AKT, MAPK, and EMT pathways. In addition to known drugs, bioactivities of novel isoxazole-piperazine were tested on HCC and their stem cells (LCSC). Compounds 21 and 23 caused oxidative stress-dependent apoptosis and cell cycle arrest. 1 and 59 were cytotoxic to LCSCs and reduced the CD133+/EpCAM+ population ratio along with OCT4 and NANOG protein levels in HCC cells. Hence novel isoxazole-piperazine compounds could serve as lead drug molecules against HCC cells and cancer stem cells. In conclusion, this thesis presents significant bioactivities of in silico identified and in vitro validated repurposed drugs and of novel isoxazole-piperazine derivatives as drug candidates for HCC.
Benzer Tezler
- Kömürdeki piritin giderilmesi ve çözünürleştirme kinetiğinin incelenmesi
Başlık çevirisi yok
YAVUZ ONGANER
- Geleneksel Beypazarı konutlarında baş odanın günümüz ihtiyaçlarını karşılayacak düzende donatılması
The Redecoration of the“Baş Oda”in Beypazarı traditional houses according to our today's needs
AYNUR ÖZMEN
Yüksek Lisans
Türkçe
1987
MimarlıkGazi ÜniversitesiBina Bilgisi (mimari Tasarım) Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUAMMER HACIBALOĞLU
- Çekirdeksiz kuru üzümde uygulanan politikanın Ege Bölgesinde üretim ve üretici açısından sonuçlarının değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
GÜVEN ÖZERİN
- S.S. Çiçek yetiştirme ve satış kooperatifi İzmir mezatında aylara göre piyasaya arzedilen süs bitkileri cinsleri ve toptan fiyatlarının 1984-1985 kış sezonu (Kasım-Mayıs) içerisindeki değişimi
Başlık çevirisi yok
TANAY BİRİŞÇİ
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Peyzaj MimarlığıEge ÜniversitesiPeyzaj Mimarlığı Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ADNAN HATİPOĞLU