Context-specific signaling pathway construction in cancer through network motif search
Ağ motif araması yoluyla kanserde bağlama özgü sinyal yolu inşası
- Tez No: 825070
- Danışmanlar: DOÇ. DR. NURCAN TUNÇBAĞ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biyomühendislik, Mühendislik Bilimleri, Biology, Bioengineering, Engineering Sciences
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 65
Özet
Hücre içi sinyal ağlarındaki anormal değişiklikler, birçok kanser türünde ortak özelliklerdir. Yine de karmaşık interaktomlar içindeki bağlama özgü etkileşimleri tanımlayarak sinyal ağlarını doğru bir şekilde temsil etmek, önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir. Bu tezde, bağlama özgü ağları yeniden yapılandırmak ve klinik olarak önemli hedef proteinleri ve yolları belirlemek için önemli ağ motiflerini (karmaşık ağlarda tekrar eden modeller) araştırmaya odaklandık. Yeni yöntemimizde, referans yönlendirmeli bir interaktomda ileri besleme ve geri besleme döngüleri dahil olmak üzere bir dizi üç düğümlü kinaz aracılı alt ağı tarayarak bir motif analizi kullandık ve rastgele interaktomlara kıyasla varlıklarının önemini test ettik. Sonuç olarak, öne çıkan beş motif bulduk: pozitif kademeli, pozitif geri besleme döngüleri ve tutarlı tip-1, tutarlı tip-2 ve tutarsız tip-1 ileri besleme döngüleri (FFL'ler). Bu yöntemi kullanarak, 69 yumurtalık kanseri hastası için CPTAC'deki fosfoproteomik profillerini üç düğümlü motiflerle birleştirerek tümöre özgü ağlar oluşturduk. Karşılık gelen tümörde diferansiyel olarak eksprese edilmiş en az iki fosfoproteine sahip önemli motiflerin birleştirilmesi ve ardından spesifik olmayan kenarların filtrelenmesiyle hastaya özel nihai ağlar elde ettik. Bir tarafta hastaya özel ağlar ara düğümler içerirken; diğer tarafta, değiştirilmiş proteinler yollar arasındaki nedensel ilişkileri temsil etti. Hastaya özel ağlar arasındaki benzerliklerin tüm ikili karşılaştırması, ortalama olarak %30 düğüm ve %5 ağ motifi örtüşmesiyle sonuçlandı. Hasta gruplarını yumurtalık kanseri hücre dizileri ile hizalamak için denetimsiz bir yöntem kullandık ve hastanın hayatta kalması üzerinde önemli etkiler gösteren dört ilaç hedefinin mRNA ekspresyon profillerine dayalı kümeleme gerçekleştirdik. Sonuç olarak, kümeler içinde zenginleştirilmiş hedefler ve yollar belirledik ve bunları potansiyel ilaçlarla ilişkilendirerek her hasta kümesi için kişiselleştirilmiş terapötik seçenekler sağladık. Bu yaklaşım, kinaz inhibitörlerinin etkinliğinin klinik olarak ilgili bir bağlamda değerlendirilmesini kolaylaştırdı ve kişiselleştirilmiş ağ motif profillerini kullanarak kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmek için değerli bilgiler verdi.
Özet (Çeviri)
Abnormal alterations in intracellular signaling networks are common features in many cancer types. Yet, accurately representing signaling networks by identifying context-specific interactions within complex interactomes remains a significant challenge. In this thesis, we focused on searching significant network motifs - repeating patterns in complex networks - to reconstruct context-specific networks and identify clinically important target proteins and pathways. In our novel method, we employed a motif analysis by screening a series of three-node kinase-mediated subnetworks including feed-forward and feed-back loops in a reference directed interactome and tested the significance of their presence compared to random interactomes. As a result, we found five prominent motifs: positive cascade, positive feedback loops, and coherent type-1, coherent type-2, and incoherent type-1 feed-forward loops (FFLs). Using this method, we generated tumor-specific networks for 69 ovarian cancer patients by combining their phosphoproteomic profiles in CPTAC with three-node motifs. Merging significant motifs having at least two differentially expressed phosphoproteins in the corresponding tumor followed by filtering out non-specific edges gives the final patient-specific network. On one side patient-specific networks contains intermediate nodes; on the other side, they represent causal relations between altered proteins and eventually pathways. All pair comparison of similarities between patient-specific networks resulted in 30% node and 5% network motif overlap on average. We utilized an unsupervised method to align patient groups with ovarian cancer cell lines and performed clustering based on mRNA expression profiles of four drug targets showing significant effects on patient survival. Consequently, we identified enriched targets and pathways within the clusters, and linked them to potential drugs, providing personalized therapeutic options for each patient cluster. This approach facilitated the assessment of kinase inhibitors' efficacy in a clinically relevant context and yielded valuable insights for developing personalized treatment strategies using personalized network motif profiles.
Benzer Tezler
- Integrative network modeling to explore pathomechanisms of spinal muscular atrophy
Spinal müsküler atrofi patomekanizmalarını keşfetmek için bütünleştirici ağ modellemesi
YILDIZ AYDIN
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Moleküler TıpKoç ÜniversitesiBiyomedikal Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NURCAN TUNÇBAĞ
DOÇ. DR. GAMZE BORA
- Kurkumin ve yeni nesil ultrasol kurkuminin nöroblastoma hücre hattı (N1E-115) üzerine etkilerinin karşılaştırmalı olarak incelenmesi
Comparative investigation of the effects of curcumin and new generation ultrasol curcumin on a neuroblastoma cell line (N1E-115)
SONGÜL YENİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyoteknolojiTrakya ÜniversitesiBiyoteknoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET YABAŞ
- Determining novel target genes in WNT/𝛽-catenin signaling pathway using machine learning
WNT/beta-catenin sinyal yolağında makine öğrenmesi ile hedef genler belirlenmesi
CEMRE KEFELİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Genetikİstanbul ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ANDRES OCTAVIO ARAVENA DUARTE
- Non-immune hydrops fetalis ilişkili sinyal yolağının in silico yöntemlerle araştırılması
Investigation of the non-immune hydrops fetalis-related signaling pathwayusing in silico methods
FİKRET YANAR
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Tıbbi BiyolojiKaradeniz Teknik ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ GÖKHAN YILDIZ
- Sorafenib dirençli Huh7 hücrelerinde sorafenib direncini geri çevirmede yeni bir tedavi hedefi: Depo kontrollü kalsiyum girişi
A novel therapeutic target for reversing sorafenib resistance in sorafenib-resistant Huh7 cells: Store-operated calcium entry
BESTE YURDACAN YAŞAR
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YASEMİN ERAÇ