Geri Dön

Leveraging the molecular signatures of cancer for dynamic network

Kanserin moleküler izlerinin dinamik ağ modellemede kullanılması

PDF İndir

  1. Tez No: 825074
  2. Yazar: ENES SEFA AYAR
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. NURCAN TUNÇBAĞ
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoloji, Biyomühendislik, Mühendislik Bilimleri, Biology, Bioengineering, Engineering Sciences
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 73

Özet

İlaç direnci, dinamik hücresel ağlarda moleküler değişikliklerin birikmesinden kaynaklanan tedavilerin etkinliği için önemli bir sorun teşkil etmektedir. Bu tezde, tümör ilerlemesinin ağ tabanlı geçmişini ve ağ modülleri ile ilaç direnci arasındaki nedensel ilişkiyi veri entegrasyonu yoluyla ortaya çıkarmak için ayrık bir dinamik model olan çizge tabanlı hücresel otomata (GCA) kullandık. GCA, statik verileri, durum kümelerini ve basit geçiş kurallarını kullanarak dinamik sistemleri simüle edebilir. Referans ağ, hem protein-protein etkileşimlerinden hem de transkripsiyon faktörlerinden, 8.228 düğüm ve 63.574 kenardan, ve gen etkileşimlerini düzenleyen etkileşimlerden oluşan dokuya özgü bir interaktomdur. GCA aktive edici, baskılayıcı ve doğrusal olan yada olmayan ikili moleküler korelasyonlar dahil olmak üzere bilinen biyoloji ve moleküler değişikliklerin istatistiksel kurallarını birleştirerek moleküler sinyalizasyonu simüle etmek ve sinyal yolaklarının ve komplekslerinin akış aşağısında mutasyon etkilerini yaymak için kullanılmıştır. Sonuç olarak GCA, her durum için bir alt ağ modelleri gezingesi vermiştir. Düğüm seviyesinde mutasyonlu ve mutasyonsuz simülasyonların karşılaştırılmasıyla, dinamik ağ yapısı içinde işlevsel alt ağlar tespit ettik. GCA modelini optimize etmek ve yolak düzeyinde ilaç direnç mekanizmalarını yorumlamak için her bir hücre hattı-ilaç çifti için dinamik ağlar oluşturmak üzere kapsamlı bir kanser hücre hattı veri tabanından halka açık omik verilerini kullandık. Bu ilaç temsili ağların doğruluğu, çapraz doğrulama ve Hastadan Türetilmiş Ksenograft (PDX) içeren bağımsız bir testle değerlendirdik. Özellikle, ilaca dirençli hücre hatlarından ve PDX örneklerinden proteinleri içeren bağlama özgü yolaklar (örn. MAPK sinyali) bulduk ve böylece bunları araştırılan ilaç direnci mekanizmalarına bağladık. Genel olarak, moleküler değişikliklerden dinamik ağlara kadar bu yaklaşım, halihazırda mevcut olan büyük veri kümelerini dönüştürerek ilaç direnci hakkında klinik olarak ilgili yeni öngörüler elde etmiş ve kanser tedavisi için potansiyel çıkarımlar sunmuştur.

Özet (Çeviri)

Drug resistance poses a significant challenge to the effectiveness of therapies, driven by accumulation of molecular alterations within dynamic cellular networks. In this thesis, we used a discrete dynamic model, Graph-based Cellular Automata (GCA), to reveal the network-based history of tumor progression and causal association between network modules and drug resistance by data integration. GCA can simulate dynamic systems using initial static information, set of states and simple transition rules. The reference graph is a tissue-specific interactome that consists of both protein-protein interactions and the regulatory network of the transcription factor to gene interactions composed of 8,228 nodes and 63,574 edges. By incorporating known biology and statistical rules of molecular alterations, including stimulations, repressions, and (non)-linear pairwise molecular correlations, GCA simulates molecular signalling and propagates mutation effects downstream of signalling pathways and complexes. Eventually, GCA gives a trajectory of subnetwork models for each context. In comparisons of simulations with and without mutations at the node level, we detected functional subnetworks within the dynamic network structure. We used publicly available omics data from a well-established cancer cell line repository to optimize the GCA model and construct dynamic networks for each cell-line-drug pair for interpreting drug resistance mechanisms at the pathway level. The accuracy of these drug representative networks were evaluated by cross-validation and on an independent test from Patient-Derived Xenografts (PDX). Notably, we found context-specific pathways (e.g. MAPK signalling) involving proteins from drug-resistant cell lines and PDX samples, thereby linking them to investigated drug resistance mechanisms. Overall, this approach, from molecular alterations to dynamic networks, transforms already available large datasets to gain new clinically relevant insights about drug resistance, offering potential implications for cancer therapy.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    866822

    In silico exploration of antidiabetic potential of Punica granatum: A comprehensive analysis of ligand protein interactions

    Punica granatum'un antidiyabetik potansiyelinin in siliko keşfi: Ligand protein interaksiyonlarının kapsamlı analizi

    CHAYMAE NKITA

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyomühendislikÜsküdar Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SULTAN MEHTAP BÜYÜKER

  2. Tez No

    863801

    New type of f- and p- containing polymeric materials viametal free click reactions

    Metalsiz klik tepkimeleri ile flor ve fosfor içeren yeni tippolimerik malzemeler

    GÖKHAN SAĞDIÇ

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Polimer Bilim ve Teknolojisiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. UFUK SAİM GÜNAY

    PROF. DR. EMRAH ÇAKMAKÇI

  3. Tez No

    492496

    Gene2Phen– A web-based tool to build, visualize and compare phenotype specific subnetworks

    Gene2Phen-Fenotipe özgü alt etkileşim ağlarının oluşturulması, görselleştirilmesi ve karşılaştırılması için web tabanlı bir araç

    BİLGESU ERDOĞAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolKoç Üniversitesi

    Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ATTİLA GÜRSOY

    PROF. DR. ZEHRA ÖZLEM KESKİN ÖZKAYA

  4. Tez No

    815631

    Ai for drug discovery LSTM-driven drug design using selfies for target-focused de novo generation of HIV-1 protease inhibitor candidates in the treatment of AIDS

    Yapay zeka tabanlı LSTM destekli ilaç tasarımı: AIDS tedavisinde selfıes kullanarak HIV-1 proteaz odaklı inhibitör adaylarının tasarlanması

    M.TALEB ALBRIJAWI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Biyomühendislikİstanbul Medipol Üniversitesi

    Biyomedikal Mühendisliği ve Biyoenformatik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. REDA ALHAJJ

  5. Tez No

    887183

    Metabolism-oriented multiomics data integration

    Farklı omı̇k verı̇lerı̇n metabolı̇zma odaklı entegrasyonu

    AYCAN ŞAHİN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik Üniversitesi

    Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. ALİ ÇAKMAK

Geri Dön