Reversion of taxane resistance through PRMT5 inhibition in castration-resistant prostate cancer
PRMT5 proteinin prostat kanserinde taksan direncine karşı etkisinin incelenmesi
- Tez No: 827934
- Danışmanlar: PROF. CEYDA AÇILAN AYHAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 112
Özet
Erkeklerde en yaygın kanser prostat kanseri (PCa) olup ilk tercih edilen tedavi yöntemleri arasında, cerrahi müdahale, kastrasyon ve radyoterapi yer almaktadır. Bu tedaviler başlangıçta bir etkinliğine sahip olmasına rağmen, çoğu hasta 2 ila 3 yıl içerisinde kastrasyon direnci prostat kanseri (CRPCa) olarak adlandırılan prostat kanserinin en agresif aşamasına ilerler. Bu aşamada, Dosetaksel ve Kabazitaksel gibi kemoterapötik ilaçlar tedavi seçenekleri olarak düşünülür. Ancak, zamanla ilaç direncinin gelişmesiyle de tedavi yöntemleri kısıtlanmaktadır. Kanserde epigenetik düzenlemenin, tümör gelişimi ve ilerlemesinin yanı sıra kemoterapi direnci üzerinde de önemli bir etkisi vardır. Bu nedenle epigenetik mekanizmaların hedeflenmesi, ilaç direncinin önlenmesi için umut verici bir strateji olarak ortaya çıkmaktadır. Daha önceki çalışmalarda dirence karşı gelebilecek potansiyel epigenetik hedefleri belirlemek amacıyla Dosetaksel ve Kabazitaksel'e dirençli CRPCa hücre hatları oluşturulmuş olup Epigenetik İlaç Kütüphanesi epigenetik modülatörlerin direnç mekanizması üzerindeki ters etkilerini ortaya çıkarmak için uygulanmıştır. Bu tezde, Epigenetik ilaç kütüphanesi Protein Arjinin Metiltransferaz 5 (PRMT5)'in taksana dirençli hücre hatlarını tekrardan taksan tedavisine duyarlı hale getirildiği ortaya koyulmuştur. Kullanılan PRMT5 inhibitörleri CRPCa hücre hatlarında direnci geri çevirici özellikleri başarılı bir şekilde koloni oluşturma özellikleri ile vurgulanmış olup RNA dizileme analizleri ile de PRMT5 ekspresyonunun azalması MYC, E2F ve G2/M dahil olmak üzere üç sinyal yolunun negatif zenginleşmesine yol açtığı gösterilmiştir. Daha sonrasında MYC inhibisyonunun, dirençli hücrelerin büyümesini parental hücrelere kıyasla daha güçlü bir şekilde bastırdığı gözlemlenmiştir. Ayrıca, PRMT5 inhibitörleri ile dirençli hücre hatlarının tedavisi, G2/M fazında hücre bölünmesininde durdurucu etki göstererek taksana duyarlılığını yeniden sağlandığı düşünülmüştür. Bu etki, apoptotik belirteçlerin artışıyla (Kaspaz 3/7 aktivasyonu ve Annexin-V boyaması) birlikte desteklenmiştir. Ek olarak, PRMT5'in farmakolojik inhibisyonu, Calcein-AM deneyi ile ABCB1 aktivitesini azalttığını, bunun da PRMT5'in hücre membranında akış pompa mekanizmasında yer alabileceğini göstermektedir. Bu sonuçlar, CRPCa tedavisinde taksan direnciyle başa çıkmak için potansiyel olanaklar hakkında değerli öngörüler sunarak, daha etkili terapötik stratejilerin geliştirilmesinin yolunu açmaktadır.
Özet (Çeviri)
The most common cancer in men is prostate cancer (PCa), and the first-line treatment for PCa is the surgical intervention of the tumor and/or chemical castration and radiotherapy. Despite the initial efficacy of this treatment, a stage known as castration-resistant prostate cancer (CRPCa) is eventually reached by a majority of patients within 2 to 3 years. At this stage, chemotherapeutic drugs like taxanes (such as Docetaxel and Cabazitaxel) are considered as treatment options. However, a significant clinical challenge emerges withathe development of drug resistance over time. Epigenetic regulation in cancer has a significant impact on tumor development and progression, as well as chemotherapy resistance. Therefore, targeting epigenetic mechanisms emerges as a promising strategy to prevent drug resistance. Previously, CRPCa cell lines resistant to Dtx and Cbz were generated to identify potential epigenetic targets that could overcome resistance. The Epigenetic Drug Library screen was conducted to uncover the reversing effects of epigenetic modifiers on resistance mechanism. In this thesis, the screen revealed Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) as a re-sensitizer to taxane treatment. RNA sequencing analyses revealed that PRMT5 silencing led to the negative enrichment of four signaling pathways, including MYC, E2F, and G2/M. Indeed, MYC inhibition led to a stronger suppression of growth in resistant cells contrast to parental cells. Furthermore, the treatment of resistant cell lines with PRMT5 inhibitors induced cell cycle arrest in the G2/M phase, suggesting the restoration of taxane susceptibility. This effect was accompanied by an increase in apoptotic markers (Caspase 3/7 activation and Annexin-V staining). Pharmacological inhibition of PRMT5 reduced ABCB1 activity, as determined by the Calcein efflux assay, indicating that PRMT5 may be involved in an efflux-related mechanism. These results offered valuable insights into potential avenues for addressing taxane resistance in CRPCa treatment, paving the way for the development of more effective therapeutic strategies.
Benzer Tezler
- Investigation of n-terminus mll complexes on the reversion of taxane resistance in castration-resistant prostate cancer
N-terminal mll komplekslerinin kastrasyona dirençli prostat kanserinde taksan direncini geri döndürmedeki rollerinin araştırılması
İPEK BULUT
Doktora
İngilizce
2024
Moleküler TıpKoç ÜniversitesiHücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CEYDA AÇILAN AYHAN
- The molecular mechanism of BRPF proteins for the reversion of taxane resistance in prostate cancer
BRPF proteinlerinin prostat kanserinde taksan direncini geri çevirmedeki moleküler mekanizması
BEYZA DEDEOĞLU AYDIN
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyolojiKoç ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CEYDA AÇILAN AYHAN
- Fe-mn-si esaslı şekil bellek alaşımların ileri toz metalurjisi yöntemleri ile üretimi
Production of fe-mn-si based shape memory alloys via advanced powder metallurgy techniques
AHMET UMUT SÖYLER
Doktora
Türkçe
2014
Metalurji Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMetalurji ve Malzeme Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BURAK ÖZKAL
- Sınır değerinde özdeğer parametresi içeren regüler sturm-liouville problemlerinin özdeğerleri için asimptotik tahminler
Asymptotics of eigenvalues for regular sturm-liouville problems with eigenvalue parameter in the boundary condition
NESLİHAN BAYRAM
Yüksek Lisans
Türkçe
2005
MatematikKaradeniz Teknik ÜniversitesiMatematik Ana Bilim Dalı
Y.DOÇ.DR. HASKIZ COŞKUN
- Operation of the arc-heated ladle furnace in İskenderun Iron and Steel Works
İskenderun Demir ve Çelik İşletmelerinde ark ısıtmalı pota fırınının işletmesi
BÜLENT SAYGILI
Yüksek Lisans
İngilizce
1996
Metalurji MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiMetalurji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NACİ SEVİNÇ