Prognostic biomarker identification and classification of colorectal cancer patients: A dual gene-based and sample-based approach
Kolorektal kanser hastalarında prognostik biyomarkör belirleme ve sınıflandırma: İkili gen-temelli ve örnek-temelli yaklaşım
- Tez No: 830708
- Danışmanlar: PROF. DR. ALİ OSMAY GÜRE
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Moleküler Tıp, Onkoloji, Molecular Medicine, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 130
Özet
Kolorektal kanser (KRK), diğer kanserler arasında ikinci en ölümcül kanser olup moleküler çeşitlilik gösteren bir kanserdir. KRK'in moleküler heterojenitesi, KRAS/BRAF mutasyonları, Mikrosatellit Instabilitesi (MSI) ve tümör evresi gibi çeşitli klinikopatolojik özelliklerden kaynaklanmaktadır. Son zamanlarda, tümörün yerleşiminin (proksimal veya distal) KRK ilerlemesini etkileyen diğer önemli bir faktör olduğuna dikkat çekilmiştir. Bu nedenlerle, tedavi stratejilerinin etkinliğini artırmak amacıyla prognostik biyobelirteçlerin belirlenmesi için çaba sarf edilmiştir. Ancak, bu biyobelirteçlerin çoğunun klinikte uygulanmaları, güvenirlilik ve tutarlığı saptamakla ilgili araştırma sonuçlarının eksik oluşu nedeniyle başarılı olmamıştır. Bu çalışma, KRK biyolojisini daha detaylı anlamak ve elde edilecek sonuçların klinik ile olabilecek ilişkilerini tespit emek üzere iki yaklaşım içermektedir. İlk yaklaşım, nöropeptidlerin KRK prognozundaki rollerini aydınlatmayı amaçlamıştır; KRK örneklerini sınıflandırmak için bir nöropeptid gen alt kümesi belirleyip ve mekanistik etkilerini anlamak için fonksiyonel analizler gerçekleştirilmiştir. Ana komponent Analizi (PCA) ile KRK örneklerini yüksek ve düşük ekspresyon gruplarına ayırabilen dokuz nöropeptid gen ile tümör alt kümeleri belirledik. Fonksiyonel analizler (Gen-set Zenginleştirme analizi (GSEA)), bu nöropeptidlerin tümör stromasına özgü olan Hedgehog (HHG) sinyal yolları ile ilişkisini ortaya koydu. Bu nöropeptidlerin düzeylerindeki artış, kanser ilerlemesi için kritik olan diğer yollarla, özellikle epitel-mezensimal geçiş (EMT), anjiyogenez ve TGFβ aktiviteleri ile de ilişkili bulundu. İkinci yaklaşımın hedefi, biyobelirteç doğrulamasındaki tutarsızlıkları ele alırken, belirli bir örnek grup; Proksimal, Evre 2 ve 3 KRK'de robust prognostik biyobelirteçler belirlemekti. Farklı teknolojiler ve probsetleri arasında doğru gen seçimini sağlamak için yeni bir metodoloji geliştirildi. Tüm örnekler seçildiğinde (Proksimal, Evre 2 ve 3), prognoz ile doğrudan veya ters ilişkili üç gen, prognostik belirteçler olarak belirlendi. Ancak, değişik doğrulama çalışmaları ve klinikopatolojik veriler dikkate alındığı durumlarda dahi, örneklerin klinik alt gruplara ayrıldıklarında gözlenen prognostik ilişkiler tamamen tutarlı değildi. Bu sonuçlar, biyobelirteç çalışmaları için örneklerin moleküler özelliklerinin dikkate alınmasının önemini daha da vurgulamaktadır. Bu çalışma, özellikle HHG sinyal yolu ile ilişkili olarak, CRC'nin ilerlemesi ve gelişiminde nöropeptidlerin rolünü doğrulamıştır. Bununla birlikte, nöropeptidler ve HHG sinyal yolağı arasındaki etkileşimleri açıklığa kavuşturmak için daha kapsamlı çalışmalar gereklidir. Ayrıca, ikinci yaklaşımdan belirlenen prognostik biyobelirteçler, klinik uygulama için potansiyel prognostik biyobelirteçlerdir, ve fakat geçerlilikleri KRK örneklerinin belirli alt gruplarında ayrıntılı doğrulama gerektirir. Genel olarak, bu araştırma, KRK'in heterojenitesinin daha iyi anlaşılabilmesine katkıda bulunmuştur ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri için potansiyel olasılıklar sunabileceği ihtimali kuvvetlidir.
Özet (Çeviri)
Colorectal cancer (CRC) is one of the most heterogeneous cancer types, with high mortality rates making it the one of the deadliest cancer among men and women. The heterogeneity of CRC comes from the numerous clinicopathological characteristics of these tumors, including; KRAS/BRAF mutation, Microsatellite Instability (MSI), and stage. Another essential factor recently emphasized is the tumor location (proximal or distal). Consequently, many studies have focused on finding prognostic biomarkers for CRC patients to increase the efficiency of their treatment plans. However, despite the attempts, these biomarkers fail in clinical transition as they lack robustness and consistent results in their validation studies. Moreover, understanding the mechanism behind CRC progression can significantly help the personalization of treatments. Recently, the cancer neuroscience field has been focusing on elucidating neuropeptides' role in cancer and CRC as they have been proven to be involved in cancer progression. Accordingly, the thesis was divided into two approaches. The first approach was to further examine the role of neuropeptides by finding a subset of neuropeptides for the classification of the CRC samples and following functional analysis to understand the mechanism of their involvement. Moreover, the second approach attempted the determination of robust prognostic biomarkers in a specific sample group (Proximal, Stages 2 and 3) while controlling for the inconsistencies. In the first approach, a subset of 9 neuropeptide genes was found through Principle Component Analysis (PCA) with the ability to stratify the CRC samples into high and low expression groups. Functional analyses of these groups identified an association between the up-regulation of these neuropeptides and Hedgehog's (HHG) signaling pathway, and these activities are hypothesized to be primarily specific to the stroma of the tumor. Up-regulation of these neuropeptides was also linked with other pathways involved in cancer progression, such as; EMT, angiogenesis, and TGFβ activities. The second approach utilized a new methodology pipeline that aimed to ensure the selection of genes with no discrepancies among their probesets and across different technologies. Following the pipeline, 3 genes were identified, associated with favorable and non-favorable prognoses for Proximal, Stage 2, and 3 samples. However, although a very stringent methodology was used and various clinicopathological parameters such as the stage and location were considered, the prognostic associations observed were not as consistent, indicating the importance of the sample's molecular characteristics. This study also pointed out potential implications of neuropeptides in CRC progression and development. More elaborative studies are required for the clarification of the interactions of neuropeptides with the HHG signaling pathway. Furthermore, the identified prognostic biomarkers need to be validated through comprehensive validation studies in their associating subgroups of samples, as they are robust biomarkers with the potential to be used in clinics.
Benzer Tezler
- Metastatik kolorektal kanser hastalarında biyobelirteçler olarak epigenetik değişikliklerin araştırılması
Evaluation of epigenetic alterations as biomarkers in metastatic colorectal cancer patients
ELA TUĞRUL KARATAŞ
Doktora
Türkçe
2024
Farmasötik Toksikolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SİBEL ÖZDEN
- Makine öğrenmesi yöntemleriyle kanser ile ilgili yeni biyobelirteçlerin tespit edilmesi
Identification of novel systems biomarkers for cancer diagnosis using machine learning techniques
FIRAT KURT
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolMarmara ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUSTAFA AĞAOĞLU
PROF. DR. KAZIM YALÇIN ARĞA
- Makine öğrenmesi özellik seçimi (anova-boruta) ve sınıflandırma yaklaşımlarıyla pan-kanserde potansiyel mikroRNA biyobelirteçlerinin belirlenmesi
Identification of potential microRNA biomarkers in pan-cancer using machine learning feature selection and classification approaches
MELİKE KILIÇ
- Akut kolanjit hastalarının tokyo kriterleri ile kan kültürlerinin değerlendirilmesi
Evaluation of blood cultures of patients with acute cholangitis using tokyo criteria
OKAN PİRİNCİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
İç HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HİLMİ ERDEM SÜMBÜL
- İskemik inmede trail düzeyleri
Trail level in ischemic stroke
ONUR YİĞİTASLAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
NörolojiDokuz Eylül ÜniversitesiNöroloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA KÜRŞAD KUTLUK
PROF. DR. ŞERMİN GENÇ