Role of extracellular microenvironment on lung cancer cell metabolism
Akciğer kanseri hücre metabolizması üzerinde hücre dışı mikroortamın rolü
- Tez No: 835253
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ ECE ÖZTÜRK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 110
Özet
Akciğer kanseri, tüm kanser türleri arasında ölüm oranı en yüksek ikinci kanser türüdür. Kanser ilacı geliştirme ve kanser metabolizmasını hedef alan terapötik stratejilerdeki önemli ilerlemeye rağmen, tümör mikroçevresinin karmaşık karmaşıklığı hakkındaki anlayış eksikliği, etkili tedavi yaklaşımlarını engellemeye devam etmektedir. Bu çalışma, kanser hücreleri ve mikroçevreleri arasındaki etkileşimlerin kanser metabolizmasının düzenlenmesindeki rolünü keşfetmek için gelişmiş üç boyutlu (3B) in vitro kanser modellerini kullanarak bu zorlukların üstesinden gelmeyi amaçlamaktadır. Geleneksel iki boyutlu (2B) kültürlerdeki sınırlamalar nedeniyle bu çalışma, sağlıklı akciğer dokusunu ve tümör koşullarını temsil eden iki farklı hidrojel modeli oluşturmaya odaklandı. Bu modeller, hücresizleştirilmiş doğal akciğer hücre dışı matrisini inert veya tümör taklidi biyomalzemelerle birleştirerek, araştırma hedefleriyle uyumlu olarak geliştirilmiştir. Çalışmanın ilk aşamasında, 2B kültür ile yeni 3B sağlıklı akciğer mimetik modeli arasındaki metabolik ve tümörijenik düzenleyicileri karşılaştırarak, akciğer tümör hücrelerinde gen ekspresyon profillerinin derinlemesine bir analizi yapıldı. Sonuçlar, 3B sağlıklı mimetik ortamın, değişen glikoz seviyelerine yanıt olarak tümör hücrelerinde epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) belirteçlerinin ifadesini etkilediğini gösterdi. Mikroçevre, tümör hücrelerinin köklüğünü düzenlemede önemli bir rol oynadı ve metabolik belirteçlerin ifadesini etkileyerek hücresel davranış ve metabolizmaya ilişkin değerli bilgiler sağladı. Araştırmanın ikinci aşaması, tümör mikroçevresindeki anormal glikozaminoglikan artışını, değişen glikoz seviyeleri altında tümör hücresi davranışı üzerinde taklit ederek yüksek sülfasyonun etkisini araştırdı. Araştırma, sülfasyon, glikoz mevcudiyeti ve hücresel tepkiler arasındaki karmaşık etkileşim hakkında daha derin bilgiler sağladı. Tümörü taklit eden ortamda artan sülfasyon, hücre çoğalmasını ve metabolik aktiviteyi önemli ölçüde etkilerken, glikoz seviyelerinin etkisi mikroçevre koşullarına bağlı olarak değişmiştir. Glikoz seviyeleri ile EMT belirteçlerinin ekspresyonu arasındaki etkileşimde gözlendi; tümör-mimetik ortamda yüksek glikoz, tümör hücrelerinde mezenkimal belirteçlerin önemli ölçüde yukarı regülasyonuna yol açtı. Çalışma, tümör mikro ortamındaki metabolik düzenlemenin karmaşıklığını vurguladı. Çalışmanın son aşaması, PIK3CA geninin gözlemlenen olaylarda önemli bir hücresel sinyal düzenleyici olarak rolünü araştırmaya odaklandı. PIK3CA'nın etkisinin kapsamlı analizi, farklı mikro-ortamsal koşullar altında yeni hidrojel modellerinde hücresel tepkileri etkileyen süreçler hakkında değerli bilgiler sağlamıştır. Çalışma, PIK3CA'nın, tümör taklidi ortamlarında hücre proliferasyonunu düzenlemede önemli bir rol oynadığını ortaya koydu ve bu etkiyi modüle eden glikoz seviyeleri, PIK3CA yıkım hücreleri ile doğrulandı. Yüksek glikoza maruz kalma, PIK3CA yıkımının etkilerini kısmen telafi ederek, EMT işaretleyici ifadesini, sap işaretçilerini ve tümör hücrelerinde çeşitli metabolik yolları etkiledi. Glikoz metabolizması, hücre dışı mikro ortam ve PIK3CA sinyali arasındaki karmaşık etkileşim, PIK3CA ile ilişkili kanserler için potansiyel terapötik hedefler sunarak açıktı. Sonuç olarak, bu kapsamlı araştırma, tümör mikro ortamını doğru bir şekilde simüle etmek ve hücresel davranışı araştırmak için gelişmiş 3D in vitro kanser modellerinin önemini vurgulamaktadır. Bulgular, kanser hücresi metabolizması, mikroçevresel faktörlerin etkisi ve akciğer kanseri tedavi stratejilerini ilerleten potansiyel terapötik hedefler hakkında değerli bilgiler sağlar.
Özet (Çeviri)
Lung cancer is the second most prevalent type of cancer with the highest mortality rate among all cancer types. Despite significant progress in cancer drug development and therapeutic strategies targeting cancer metabolism, a lack of understanding about the intricate complexities of the tumor microenvironment continues to hinder effective treatment approaches. This study aims to tackle these challenges by using advanced three dimensional (3D) in vitro cancer models to explore the role of interactions between cancer cells and their microenvironment in regulation of cancer metabolism. Due to limitations in conventional two-dimensional (2D) cultures, this work focused on creating two distinct hydrogel models representing healthy lung tissue and tumor conditions. These models were developed by combining decellularized native lung extracellular matrix with inert or tumor-mimetic biomaterials, aligning with the research objectives. In the first phase of the study, an in-depth analysis of gene expression profiles in lung tumor cells was conducted, comparing metabolic and tumorigenic regulators between 2D culture and the novel 3D healthy lung-mimetic model. The results showed that the 3D healthy-mimetic environment influenced the expression of epithelial-mesenchymal transition (EMT) markers in tumor cells in response to changing glucose levels. The microenvironment also played a significant role in regulating the stemness of tumor cells and affected the expression of metabolic markers, providing valuable insights into cellular behavior and metabolism. The second phase of the research explored the impact of elevated sulfation, mimicking the aberrant glycosaminoglycan increase within the tumor microenvironment, under varying glucose levels on tumor cell behavior. The investigation provided deeper insights into the complex interplay between sulfation, glucose availability, and cellular responses. Increased sulfation in the tumor-mimicking environment significantly affected cell proliferation and metabolic activity, while the effect of glucose levels varied depending on the microenvironmental conditions. The interplay between glucose levels and the expression of EMT markers was also observed, with high glucose in the tumor mimetic environment leading to significant upregulation of mesenchymal markers in tumor cells. The study highlighted the complexity of metabolic regulation in the tumor microenvironment. The last phase of the study focused on investigating the role of the PIK3CA gene as a key cellular signaling regulator in the observed phenomena. Comprehensive analysis of PIK3CA's effect provided valuable insights into the processes influencing cellular responses in the novel hydrogel models under different microenvironmental conditions. The study revealed a significant role of PIK3CA in regulating cell proliferation in tumor mimetic environments, with glucose levels modulating this effect, validated with PIK3CA knock-down cells. High glucose exposure partially compensated for the effects of PIK3CA knockdown, influencing EMT marker expression, stemness markers, and various metabolic pathways in tumor cells. The complex interplay between glucose metabolism, extracellular microenvironment and PIK3CA signaling was evident, offering potential therapeutic targets for PIK3CA-associated cancers. In conclusion, this comprehensive research underscores the importance of sophisticated 3D in vitro cancer models to accurately simulate the tumor microenvironment and investigate cellular behavior. The findings provide valuable insights into cancer cell metabolism, the impact of microenvironmental factors, and potential therapeutic targets, advancing lung cancer treatment strategies.
Benzer Tezler
- Denizel canlı kaynaklardan izole edilen glikozaminoglikanların insan glioblastoma U87MG hücreleri üzerindeki etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of glycosaminoglycans isolated from marine living resources on human glioblastoma U87MG cells
NEBAHAT BUŞRA AKSOY
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Biyolojiİstanbul ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MURAT PEKMEZ
- Esomeprazol'ün klasik kemoterapötiklerle kombinasyonlarının akciğer kanseri hücreleri ve periferik kan mononükleer hücreleri üzerine olan etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effects of esomeprazole combined with classical cancer drugs on lung cancer cells and peripheral blood mononuclear cells
ARZU YILMAZTEPE ORAL
Doktora
Türkçe
2011
Allerji ve İmmünolojiUludağ ÜniversitesiMikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. H. BARBAROS ORAL
- The role of chemerin in Helicobacter pylori induced gastric pathogenesis
Helicobacter pylori ile indüklenen gastrik patogenezde kemerinin rolü
MANTASHA TABASSUM
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYÇA SAYI YAZGAN
- İnsan kemik iliği kökenli mezenkimal kök hücrelerinin ve K2 vitamininin osteosarkom hücreleri üzerine etkilerinin WNT/β-katenin yolağı hedeflenerek araştırılması
Investigation of the effects of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells and vitamin K2 on osteosarcoma cells by targeting WNT/β-catenin pathway
BÜŞRANUR ÖZALPER
Doktora
Türkçe
2022
Histoloji ve EmbriyolojiAnkara Yıldırım Beyazıt ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HABİBE MELTEM ÖZGÜNER
- Nazal polipozis nedeniyle fonksiyonel endoskopik sinüs cerrahisi uygulanan hastalarda polip dokusunda nitrozatif stresin değerlendirilmesi
Evaluation of nitrosative stress in polyp tissue in patients undergoing functional endoscopic sinus surgery due to nasal polyposis
MUHAMMET FARUK ACIPINAR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Kulak Burun ve BoğazHarran ÜniversitesiKulak Burun Boğaz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FERHAT BOZKUŞ