Geri Dön

Kronik miyeloid lösemi tedavisine yönelik yeni inhibitörlerin bilgisayar destekli ilaç tasarım yöntemleri ile geliştirilmesi

Development of new inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukemia by computer aided drug design methods

PDF İndir

  1. Tez No: 841151
  2. Yazar: ÖZLEN BALTA
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. GİZEM TATAR YILMAZ
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoteknoloji, Hematoloji, Biotechnology, Hematology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Karadeniz Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyoinformatik Ana Bilim Dalı (Disiplinlerarası)
  12. Bilim Dalı: Biyoenformatik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 156

Özet

Kronik miyeloid lösemi (KML) patogenezinden sorumlu Bcr/Abl1 füzyon proteini, sürekli aktif tirozin kinaz aktivitesi ile hastalığın ana patojenik faktörüdür. Standart tedavi, tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) ile Abl1 kinaz inhibisyonudur. Ancak bu ilaçların yan etkileri ve ilaç direnci tedavinin handikaplarıdır. Bu doğrultuda, bu tez çalışmasında KML tedavisine yönelik mevcut ilaç molekülerinden daha etkin ve daha az yan etki gösteren yeni ilaç adayı moleküllerinin geliştirilmesini amaçlanmıştır. İlk aşamada hedef proteinlerin üç boyutlu yapı analizleri ve ZINC veri tabanından (20. versiyon) elde edilen bileşiklerin yapı optimizasyonları gerçekleştirilmiştir. İkinci aşamada taraması yapılacak bileşiklerin ADMET (Emilim, Dağılım, Metabolizma, Atılım, Toksisite) özellikleri farmakokinetik açıdan değerlendirilmiştir. Üçüncü aşamada hedef doğal ve mutant formdaki Tip I ve Tip II inhibisyon mekanizmasına yönelik seçilen enzimler ile kimyasal bileşikler arasındaki etkileşim mekanizması moleküler kenetlenme yöntemiyle incelenmiştir. Tip I inhibisyon mekanizmasına yönelik yapılan moleküler kenetlenme analizine göre, 911 numaralı bileşik -14.91 kcal/mol bağlanma enerjisi ile doğal formdaki, 972 numaralı bileşik -14.27 kcal/mol bağlanma enerjisiyle mutant formdaki Abl1 kinaz enzimine karşı en iyi bağlanma afinitesi gösteren bileşiklerdir. Tip II inhibisyon mekanizmasına yönelik yapılan moleküler kenetlenme analizine göre ise, 261 numaralı bileşik -17.05 kcal/mol bağlanma enerjisi ile doğal formdaki, 966 numaralı bileşik -16.29 kcal/mol bağlanma enerjisi ile mutant formdaki Abl1 kinaz enzimlerine karşı en iyi bağlanma afinitesi gösteren bileşiklerdir. Bunun yanı sıra, Tip I inhibisyon mekanizmasına yönelik mutant formdaki Abl1 kinaz enzimine karşı en iyi bağlanma afinitesi gösteren 972 numaralı bu bileşiğin ADMET analizinde çözünürlüğünün çok düşük olması, toksik özelliğe sahip olmaması ve orta derecede emilime sahip olması nedeniyle diğer bileşikler arasından KML tedavisine yönelik en uygun ilaç aday molekülü olabileceği söylenebilir. Bu çalışmaların, ileri hesaplamalı moleküler simülasyon ve in vitro çalışmalar ile değerlendirilmesi önerilmektedir.

Özet (Çeviri)

The Bcr/Abl1 fusion protein which responsible for the pathogenesis of chronic myeloid leukemia (CML) is the main pathogenic factor of the disease with its continuously active tyrosine kinase activity. Standard treatment is Abl1 kinase inhibition with tyrosine kinase inhibitors (TKIs). However, the side effects and drug resistance of these drugs are the handicaps of the treatment. Accordingly, in this thesis study, it was aimed to develop new drug candidate molecules that are more effective and have less side effects than the existing drug molecules for the treatment of CML. In the first stage, three-dimensional structure analyzes of the target proteins and structure optimizations of the compounds obtained from ZINC (version 20th) were performed. In the second step, the ADMET (absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicity) properties of the compounds were evaluated in terms of pharmacokinetics. In the third stage, the interaction mechanism between the selected enzymes and chemical compounds for the Type I and Type II inhibition mechanism in the target wildtype and mutant forms was investigated by molecular docking method. According to the molecular docking analysis for the type I inhibition mechanism, the compounds with highest binding affinity were compound 911 to the wildtype enzyme with a binding energy of -14.91 kcal/mol and compound 972 to the mutant enzyme with a binding energy of -14.27 kcal/mol. According to the molecular docking analysis for the Type II inhibition mechanism, the compounds with highest binding affinity were compound 261 in wildtype enzyme with -17.05 kcal/mol binding energy and compound 966 to the mutant enzyme with binding energy of -16.29 kcal/mol. In addition, compound 972 which has the best Type I binding affinity for the mutant Abl1 kinase enzyme is the most suitable drug candidate molecule among other compounds due to its very low solubility, non-toxicity and moderate absorption in ADMET analysis. It is recommended that this study should be evaluated with advanced computational molecular simulation and in vitro studies.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    297351

    Kronik myelositer lösemili hastalarda imatinib mesilat tedavisine alınan hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıtın değerlendirilmesi

    Evaluating the moleculer, cytogenetic and hematological response received from imatinib mesilat threatment in chronic myeloid leukemia

    NURAY YILMAZ ÇAKMAK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2011

    HematolojiOndokuz Mayıs Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET TURGUT

  2. Tez No

    365858

    Dasatinib uygulanan KML hücre serilerinde uyarılmış apoptozunda STAT5A ve STAT5B için ortak hedef olan miRNA' ların ekspresyon profillerinin çıkartılması

    Determining expression profiles of miRNAs that potentially regulate STAT5A and STAT5B in dasatinib treated K562 cells with evaluating apoptosis

    ASU FERGÜN YILMAZ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    HematolojiEge Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. FİLİZ VURAL

  3. Tez No

    267149

    KML'li hastalarda ımatinib mesilat tedavisinin sonuçları ve izlemlerinin değerlendirilmesi

    The outcomes of the imatinib melilat treatment in Chronic Myeloid Leukemia patients and the assasment of patient follow ups

    EMİNE MERCAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2010

    HematolojiDokuz Eylül Üniversitesi

    Dahiliye Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FATİH DEMİRKAN

  4. Tez No

    344280

    2003-2012 yılları arasında EÜTF Hematoloji Kliniği'nde tanı alan kronik miyeloproliferatif neoplaz grubu hastalarının klinik demografik özelliklerinin geriye dönük olarak değerlendirilmesi

    Retrospective analysis of 114 patients with Ph (-) chronic myeloproliferative neoplasms between the years of 2003-2012 in Deparment of Hematology Ege University Faculty of Medicine

    ZAFER GÖKGÖZ

    Tıpta Yan Dal Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    HematolojiEge Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GÜRAY SAYDAM

  5. Tez No

    634247

    Kronik miyeloid lösemide CRISPR/CAS9 aracılı yeni nesil gen tedavisi

    A new generation gene treatment of chronic myeloid leukemia through the mediation of CRISPR/cas9

    MAKBULE NİHAN SOMUNCU

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    GenetikNecmettin Erbakan Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MAHMUT SELMAN YILDIRIM

Geri Dön