Geri Dön

CALR gen mutasyonunun esansiyel trombositemideki sıklığı ve klinik önemi

Frequency and clinical significance of CALR gene mutation in essential thrombocytemia

PDF İndir

  1. Tez No: 842350
  2. Yazar: GÖKHAN SAMİ AYDIN
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. FEHMİ HİNDİLERDEN
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: İç Hastalıkları, Internal diseases
  6. Anahtar Kelimeler: CALR gen mutasyonu, Esansiyel Trombositemi, Prognostik Önem, Sıklık, Miyeloproliferatif hastalıklar, Mutasyon, Neoplazmlar, Prognoz, Trombositemi, CALR gene mutation, Essential thrombocythemia, Prognostic significance, Frequency, Myeloproliferative disorders, Mutation, Neoplasms, Prognosis, Thrombocythemia
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
  10. Enstitü: İstanbul Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim Araştırma Hastanesi
  11. Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Giriş ve Amaç: Kronik miyeloproliferatif neoplaziler (MPN), başlıca polisitemia vera (PV), esansiyel trombositemi (ET) ve primer miyelofibrozisden (PMF) oluşan bir veya daha fazla miyeloid serinin anormal proliferasyonu ile karakterize hematopoetik sistemin klonal bir grup hastalığıdır. ET, trombositlerin aşırı üretimi ve sıklıkla eşlik eden trombotik veya hemorajik semptomlarla karakterize bir hastalıktır. ET'de %50-60 oranında janus tirozin kinaz ailesi tip 2 (JAK2) gen mutasyonu, yaklaşık %20 oranında calreticulin (CALR) gen mutasyonu bulunmaktadır. CALR gen mutasyonu; daha düşük kadın cinsiyet sıklığı, daha genç yaş, düşük lökosit sayıları, düşük hemoglobin (Hb), düşük hematokrit (Hct) değeri, yüksek trombosit sayısı, daha yüksek tanı laktat dehidrojenaz (LDH) düzeyi ve daha az tromboz gelişimi ile ilişkilidir. Çalışmamızda ET tanılı hastaların demografik özellikleri yanında, Türk popülasyonunda CALR gen mutasyonunun yaş, cinsiyet, kan sayımı parametreleri, dalak boyutu, komplikasyon gelişimi (tromboz/kanama), malignite gelişimi ve miyelofibrotik dönüşüm, prognoz üzerindeki etkilerini ortaya koymayı amaçladık. Materyal ve Metot: Çalışmamıza 1995-2022 yılları arasında 2016 Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kriterleri esas alınarak ET tanısı konulmuş, 18 yaşından büyük, Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği'nden (n=225) ve İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı ile Hematoloji Bilim Dalı Polikliniğinden (n=169) takipli olan 394 hasta dahil edildi. Sürekli veriler üç grup karşılaştırmasında; One way ANOVA testi kullanıldı, post-hoc analizler Dunn testi ile incelendi. Sürekli verilerin bağımsız iki grup karşılaştırılmasında normal dağılım göstermeyen verilerde Mann Whitney U testi kullanıldı. Kategorik verilerin karşılaştırılmasında Ki kare testi ve Fisher exact testi kullanıldı. Çok değişkenli analiz için multinominal cox regresyon test kullanıldı. Hastaların ortalama sağkalım (OS), trombozsuz sağkalım (TFS), lösemisiz sağkalım (LFS) ve miyelofibrozsuz sağkalım (MFS) süreleri Kaplan Meier testi ile incelendi. Bulgular: Hastaların %63,2'si (n=249) kadın, %36,8'i (n=145) erkektir. Tanı yaş ortalaması 51,5 ± 16,6'dır. Ortalama takip süresi 96,62±65,7 aydır. CALR+ hastalarda kadın cinsiyet sıklığı düşük (p=0,001), tanı lökosit sayısı düşük (p=0,029), tanı Hb ve Hct düşük (sırasıyla p<0,001 ve p<0,001), tanı trombosit sayı ortalaması ve >1 000 000/ µL olma sıklığı yüksek (sırasıyla p<0,001 ve p=0,001), tanı LDH yüksek (p=0,016) saptanmıştır. Tromboz açısından incelendiğinde 60 yaş ve altı grupta CALR+ hastalarda total tromboz ve tanı öncesi tromboz düşük (sırasıyla p=0,003 ve p=0,011) izlenmiş olup 60 yaş üstü grupta anlamlı fark saptanmamıştır. Tromboz açısından yapılan çok değişkenli analizde CALR mutasyonunun koruyucu etkisi anlamını yitirmiş olmakla birlikte kadın cinsiyetin tanı sonrası total tromboz ve arter trombozu açısından koruyucudur [sırasıyla p=0,039 Hazard Ratio (HR):0,39 ve p=0,013 HR:0,27]. Kanama komplikasyonu açısından mutasyon grupları arasında fark yoktur. CALR+ hastalarda CALR mutasyonu bulunmayan hastalara göre malignite sıklığı yüksek izlenmiştir (p=0,043). Sitoredüktif ilaç açısından CALR+ hastaların üç basamak ilaç alma sıklığı ve interferon bazlı tedavi alma sıklığı yüksektir (sırasıyla p=0,021 ve p<0,001). CALR+ alt tip analizinde tip 2 mutasyonda diğer tip mutasyona göre tanı yaş ortalaması düşük, tip 1 mutasyonda tip 2'ye göre tanı LDH düzeyi yüksek, tip 1 ve tip 2 mutasyonda diğer tip mutasyona göre interferon bazlı tedavi sıklığı yüksek saptanmıştır (sırasıyla p=0,023 ve p=0,037 ve p=0,043). Sağkalım analizlerinde mutasyon grupları arasında OS ve TFS benzer bulunmuştur. CALR+ mutasyon varlığı daha düşük LFS ile ilişkili izlenmiştir (p=0,011). CALR tip 2 mutasyonu taşıyan hastalarda tip 1 ve diğer tipe göre MFS'nin daha iyi olduğu saptanmıştır (p=0,006). Sonuç: CALR mutasyonu daha düşük kadın cinsiyet sıklığı, daha düşük tanı lökosit-Hb ve Hct, daha yüksek trombosit sayısı, daha yüksek tanı LDH düzeyi ile ilişkilidir. CALR mutasyon varlığı tromboz açısından multivariate analizde koruyucu etkisini yitirmiştir. CALR mutasyon varlığı OS ve TFS açısından diğer mutasyonlara kıyasla benzer sonuç verirken, LFS daha düşük bulunmuştur. CALR tip 2 mutasyon varlığının tip 1 ve diğer tipe göre daha iyi MFS gösterdiği saptanmıştır. Çalışmamızla Türk popülasyonunda ET'de CALR mutasyonunun sıklık ve klinik önemi ortaya konulmuştur.

Özet (Çeviri)

Aim: Chronic myeloproliferative neoplasms (MPN) are a clonal group of diseases of the hematopoietic system characterized by abnormal proliferation of one or more myeloid lineages, consisting mainly of polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET) and primary myelofibrosis (PMF). ET is characterized by overproduction of platelets and often accompanied by thrombotic or hemorrhagic symptoms. In ET, 50-60% have janus tyrosine kinase family type 2 (JAK2) gene mutation and approximately 20% have calreticulin (CALR) gene mutation. CALR gene mutation is associated with lower female sex prevalence, younger age, , lower leukocyte counts, lower hemoglobin (Hb), lower hematocrit (Hct) value, higher platelet count, higher diagnostic lactate dehydrogenase (LDH) level and less thrombosis development. In our study, we aimed to reveal the effects of CALR gene mutation on age, gender, blood count parameters, spleen size, development of complications (thrombosis/bleeding), development of malignancy and myelofibrotic transformation, and prognosis in the Turkish population as well as demographic characteristics of patients with ET. Materials and Methods: In our study, 394 patients older than 18 years of age, who were diagnosed with ET based on 2016 World Health Organization criteria between 1995 and 2022, and who were followed up at the Hematology Clinic of Health Sciences University of Istanbul Bakırköy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital (n=225) and the Outpatient Clinic of the Department of Internal Medicine and Hematology Division of Istanbul Medical Faculty (n=169) were included. One way ANOVA test was used for three group comparisons of continuous data, and post-hoc analyses were analyzed with Dunn's test. In two independent group comparisons of continuous data, Mann Whitney U test was used for data that did not show normal distribution. Chi-square test and Fisher exact test were used to compare categorical data. Multinominal cox regression test was used for multivariate analysis. Overall survival (OS), thrombosis-free (TFS), leukemia-free (LFS) and myelofibrosis-free (MFS) survival times were analyzed by Kaplan-Meier test. Results: Of the patients, 63.2% (n=249) were female and 36.8% (n=145) were male. The mean age at diagnosis was 51.5±16.6 years. The mean follow-up period was 96.62±65.7 months. In CALR+ patients, the frequency of female gender was low (p=0.001), the frequency of diagnostic leukocyte count was low (p=0.029), the frequency of diagnostic Hb and Hct was low (p<0.001 and p<0.001, respectively), the frequency of diagnostic mean platelet count and >1 000 000/ µL was high (p<0.001 and p=0.001, respectively), and the frequency of diagnostic LDH was high (p=0.016). In terms of thrombosis, total thrombosis and pre-diagnostic thrombosis were low in CALR+ patients in the age group 60 years and younger (p=0.003 and p=0.011, respectively), while no significant difference was found in the age group older than 60 years. In the multivariate analysis in terms of thrombosis, the protective effect of CALR mutation lost its significance, but female gender was protective in terms of total thrombosis and arterial thrombosis after diagnosis [p=0.039 Hazard ratio (HR):0.39 and p=0.013 HR:0.27, respectively]. There was no difference between mutation groups in terms of bleeding complications. The frequency of malignancy was higher in CALR+ patients compared to patients without CALR mutation (p=0.043). In terms of cytoreductive medication, CALR+ patients had a higher frequency of taking three-line medication and interferon-based therapy (p=0.021 and p<0.001, respectively). In the CALR+ subtype analysis, the mean age at diagnosis was lower in type 2 mutation compared to the other type mutation, the LDH level at diagnosis was higher in type 1 mutation compared to type 2, and the frequency of interferon-based treatment was higher in type 1 and type 2 mutation compared to the other type mutation (p=0.023 and p=0.037 and p=0.043, respectively). In survival analysis, OS and TFS were similar between mutation groups. The presence of CALR+ mutation was associated with lower LFS (p=0.011). Patients with CALR type 2 mutation had better MFS compared to type 1 and other types (p=0.006). Conclusion: CALR mutation is associated with lower female sex prevalence, lower diagnostic leukocyte-Hb and Hct, higher platelet count, and higher diagnostic LDH level. The presence of CALR mutation lost its protective effect in multivariate analysis in terms of thrombosis. The presence of CALR mutation gave similar results in terms of OS and TFS compared to other mutations, while LFS was found to be lower. The presence of CALR type 2 mutation showed better MFS compared to type 1 and other types. Our study demonstrated the frequency and clinical significance of CALR mutation in ET in the Turkish population.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    440341

    Kronik miyeloproliferatif hastalık tanılı hastalarda calr tip 1 ve calr tip 2 gen mutasyonu durumunun saptanması ve klinik ile ilişkisi

    Calr TYPE 1 and calr type 2 gene mutations determination and clinical relationship with chronic myeloproliferative disorders

    MİRAY YAMAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    HematolojiEge Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GÜRAY SAYDAM

  2. Tez No

    754911

    2010-2020 yılları arasında Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Polikliniğine başvuran esansiyel trombositemi tanılı hastaların klinik özellikleri ve tedavi sonuçları

    Clinical characteristics and treatment results of patients diagnosed with essential thrombocythemia, who applied to the Hematology Polyclinic of Karadeniz Technical University faculty of medicine between 2010-2020

    GÖZDE ERMİŞ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    HematolojiKaradeniz Teknik Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NERGİZ ERKUT

  3. Tez No

    538801

    JAK2 gen mutasyonu negatif kronik miyeloproliferatif hastalıklarda kalretikülin ve mpl gen mutasyonunun araştırılması

    Investigation of calreticulin and MPL gene mutation in AJAK2 gene mutation negative chronic myeloproliferative diseases

    TARIK ONUR TİRYAKİ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Hematolojiİstanbul Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MELİHA NALÇACI

  4. Tez No

    829214

    Esansiyel trombositoz ve polisitemia vera tanılı hastalardaki kemik iliği fibrozisi düzeyinin LDH düzeyi ve JAK/2 gen mutasyonu, CALR mutasyonu ve MPL mutasyonu ile ilişkisinin değerlendirilmesi

    Evaluation of the level of bone marrow fibrosis in patients diagnosed with essential thrombocytosis and polycyctemia vera with LDH level and JAK/2 gene mutation, CALR mutation and MPL mutation

    FATMA PULGAT

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    HematolojiFırat Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ MUSTAFA MERTER

  5. Tez No

    406854

    Miyeloproliferatif neoplazilerde asxl1 gen mutasyonlarının klinik seyir ve prognoza etkisi

    The affect of asxl1 gene mutations on clinical course and prognosis of myeloproliferative neoplasms

    NESLİHAN USLU

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    Hematolojiİstanbul Bilim Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. REYHAN DİZ KÜÇÜKKAYA

Geri Dön