Geri Dön

Investigation of the effects of antiinflammatory in the tissues of GM2 gangliosidosis mouse model

GM2 gangliosidoz fare modelinin dokularında anti-inflamatuar tedavisinin etkisinin araştırılması

  1. Tez No: 848372
  2. Yazar: NURSELİN ATEŞ
  3. Danışmanlar: PROF. DR. VOLKAN SEYRANTEPE
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Moleküler Tıp, Tıbbi Biyoloji, Molecular Medicine, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 124

Özet

Tay-Sachs hastalığı, β-Heksosaminidaz A enziminin α-alt birimini kodlayan HEXA genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal resesif geçişli bir lizozomal depo bozukluğudur (LSD). Enzim normalde GM2'den GM3'e dönüşümü katalize eder ancak bu enzim bulunmadığında veya işlevsiz olduğunda GM2 bozunması kesintiye uğrar ve GM2 gangliositi özellikle nöronlarda zamana bağlı olarak giderek birikir. GM2'nin ilerleyici birikimi, nöronların ölümünün artmasına, zihinsel ve motor işlevlerde bozulmaya ve sonunda 2-4 yaşlarında ölüme neden olur. Tay-Sachs modeli olarak oluşturulan Hexa-/- fareler, Neu3 sialidazın aracılık ettiği bir baypass mekanizması sayesinde neredeyse normal bir fenotip göstermiştir. Tay-Sachs hastalığı patolojisinde Neu3 sialidazın gangliosit yıkımında yer aldığı ve Hexa-/-Neu3-/- farelerin hastalığın nöropatolojik ve klinik fenotipini taklit ettiği belirlenmiştir. Daha önce, Hexa-/-Neu3-/- Tay Sachs hastalığı fare modelinde GM2 birikiminin, proinflamatuar sitokinlerin salınımını, mikrogliosisi ve astrogliosisi tetiklediğini ve bunun sonucunda oksidatif stresin yanı sıra inflamatuar kaskadların aktivasyonunu tetiklediğini göstermiştik. Bu inflamatuar olaylar, hastalık patolojisinde gözlenen nörodejenerasyona katkıda bulunur. Sandhoff Hastalığı fare modelinde astrositlerin, ccl2 kemokin aşırı ekspresyonunu indükleyen adenozin A2A reseptörlerini eksprese ettiği gösterilmiştir. A2A reseptör antagonisti olan istradefilin tedavisi, SD farelerin geç fazında mikroglial aktivasyonu ve ccl2 ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir. Bu çalışmada; Tay Sachs hastalığı olan fare modeline A2A reseptör antagonisti olan istradefilin tedavisi uygulanmış ve bu tedavinin nöroinflamasyon ve redoks dengesizliği patolojisini hafifletip hafifletmeyeceği; ve ömrü uzatıp uzatmayacağı moleküler biyolojik ve davranışsal analizlerle araştırılmıştır. Ccl2 ekspresyonunun istradefylline ile modülasyonu, fare modelinde Tay Sachs hastalığını yavaşlatmak için potansiyel terapötik hedef olarak kullanılmıştır.

Özet (Çeviri)

Tay- Sachs disease is an autosomal recessively inherited lysosomal storage disorder caused by mutations on the HEXA gene encoding α-subunit of β- Hexosaminidase A enzyme. The enzyme catalyzes GM2 to GM3 conversion but when it is deficient the GM2 degradation is interrupted and GM2 ganglioside is progressively accumulated especially in neurons. Progressive accumulation of GM2 causes increasing death of neurons, disruption in mental and motor functions and eventually death at 2-4 years of age. The Hexa-/- Tay-Sachs model was normal thanks to a bypass mechanism mediated by Neurominidase3. It was determined that Hexa-/-Neu3-/- mice mimicked the neuropathologic and clinical phenotype of the Tay-Sachs disease. Previously we showed GM2 accumulation in Hexa-/-Neu3-/- Tay Sachs disease mouse model triggers release of proinflammatory cytokines, microgliosis, astrogliosis consequently activation of inflammatory cascades as well as oxidative stress. These inflammatory events contribute to neurodegeneration observed in the disease pathology. In Sandhoff Disease mouse model it was shown that astrocytes express adenosine A2A receptors which induces ccl2 chemokine overexpression. A2A receptor antagonist istradefylline treatment reduces microglial activation and ccl2 expression in Sandhoff mice. In this study; A2A receptor antagonist istradefylline treatment was applied to Tay Sachs disease mouse model and whether this treatment would alleviate the neuroinflammation and redox imbalance; and prolong the lifespan was investigated by molecular biological and behavioural analyses. Modulation of ccl2 expression by istradefylline was used as potential therapeutic target to slow down Tay Sachs disease mouse model.

Benzer Tezler

  1. Fare kafa travması modelinde deksmedetomidinin inflamasyon üzerine etkilerinin incelenmesi

    Investigation of antiinflammatory effects ofdexmedetomidine on experimental traumatic brain injury model

    DİCLE KARAKAYA

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    NöroşirürjiHacettepe Üniversitesi

    Nöroşirürji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MELİKE MUT AŞKUN

  2. Streptozotosin ile diyabet oluşturulan sıçanlarda barsak dokusunda gelişen oksidan hasara karşı melatonin tedavisinin olası koruyucu etkilerinin incelenmesi

    Investigation of the possible protective effects of melatonin treatment against oxidative injury in intestinal tissues in streptozotocin-induced diabetic rats

    GİZEM BUSE AKÇAY

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Eczacılık ve FarmakolojiMarmara Üniversitesi

    Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GÖKSEL ŞENER

  3. Fare kafa travması modelinde doksisiklinin inflamasyon uüzerine etkilerinin incelenmesi

    Investigation of antiinflammatory effects of doxycycline on experimental traumatic brain injury model

    SAEID MARJANI

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    NöroşirürjiHacettepe Üniversitesi

    Nöroşirürji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MELİKE MUT AŞKUN

  4. Sıçan spinal kord hasarı modelinde izoalantolakton'un nöroinflamasyon üzerine etkilerinin incelenmesi

    Investigation of antiinflammatory effects of isoalantolactone on experimental traumatic spinal cord injury model in rats

    BASEL I.S. TARAZI

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    NöroşirürjiHacettepe Üniversitesi

    Nöroşirürji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MELİKE MUT AŞKUN

  5. L-theaninin diyabetik sıçanlarda pankreas ve karaciğer doku hasarlarına etkilerinin incelenmesi

    Investigation of the effects of L-theanine on pancreas and liver tissue damages in diabetic rats

    SEVİL KÖR

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    BiyokimyaKaradeniz Teknik Üniversitesi

    Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BİRGÜL KURAL