Geri Dön

In silico target determination and identification of novel agents against chemoresistant acute lymphoblastic leukemia

Kemoresistan akut lenfoblastik lösemiye karşı ın sılıko yöntemle yeni ajanların hedef belirlenmesi ve tanımlanması

  1. Tez No: 849263
  2. Yazar: BAŞAK ÖZAY
  3. Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ YAĞMUR KİRAZ DURMAZ
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyomühendislik, Genetik, Bioengineering, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2024
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İzmir Ekonomi Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Biyomühendislik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 101

Özet

Akut lenfoblastik lösemi, lenfosit kökenli bir malignitedir. Hayatta kalma oranı yüksek olmasına rağmen nüks ve ilaca direnç tedavide engel teşkil etmektedir. Bu nedenle, kemoterapi ilaçlarına karşı direnç ile ilişkili yeni genlerin tanımlanması ve bu direncin üstesinden gelebilecek olası inhibitörlerin belirlenmesi hayati önem taşımaktadır. Bu çalışma, asparaginaz, prednizolon, daunorubisin ve vinkristin dirençli ve hassas ALL hastalarının gen ekspresyon verilerini içeren GEO veri seti GSE635'in yanı sıra, onbir sağlıklı bireyin ekspresyon verilerini içeren GSE22529'u ve doğrulama seti olarak GSE19143'ü kullanmıştır. RMA normalizasyonu ve LIMMA kullanılarak dosyalar diferansiyel olarak eksprese edilen genler açısından analiz edilmiştir ve bu analizden seçilen iki protein, moleküler yerleştirme işleminden geçirildikten sonra bulunan olası inhibitörlerin GROMACS üzerinde moleküler dinamik simülasyonları yapılmıştır. Bunun sonucunda 1294 tane ekspresyonu anlamlı derecede artmış gen ve 25 merkez gen bulunmakla birlikte, 12 gen dört dirençli tipte ortak çıkmıştır. KEGG yolakları arasında PI3K-Akt ve kanserdeki yolaklarda önemli ölçüde zenginleşmiş gen olduğu görülmüştür. 3556 küçük molekülün iki proteine karşı taranması ve düşük bağlanma enerjili moleküllerin ADMET analizi ile incelenmesinin ardından üç inhibitör adayı ortaya çıkmıştır. Proteinlerden birine karşı MD analizi bağlanma bulgularını doğrulamak için kullanmış ve Eltrombopag'ın daha iyi bir inhibitör olma potansiyeli olduğunu göstermiştir. Ek olarak, Ph+ ALL hücresi SUP-B15 ve Ph- ALL hücresi Jurkat üzerin yapılan sitotoksik analizler benzer etkiler göstermiş ve ayrıca HUVEC hücreleri üzerinde yapılan analizler, ilaçların sağlıklı hücreler üzerinde önemli ölçüde daha az anti-proliferatif etkiye sahip olduğunu ortaya çıkarmıştır. Bu çalışma, kemorezistan ALL için potansiyel ortak hedef genleri ortaya çıkarmakta ve ilacın yeniden kullanılması yoluyla üç potansiyel inhibitör önermektedir.

Özet (Çeviri)

Acute lymphoblastic leukemia is a malignancy of lymphocyte origin. Although it has high survival rates among children, relapse and drug resistance are still obstacles in treatment. As such, identifying novel genes associated with chemoresistance against first-line treatment drugs and determining possible inhibitors remains crucial. As such, this study utilized a GEO dataset, GSE635, containing gene expression data of asparaginase, prednisolone, daunorubicin and vincristine resistant and sensitive ALL patients, GSE22529 with expression data of eleven healthy subjects, and GSE19143 for validation. Using RMA normalization and LIMMA, the files were analyzed for differentially expressed genes, pathway, and protein-protein interactions. Two proteins selected from this analysis went through molecular docking. Molecular dynamics simulations were done on GROMACS for further validation. 1294 upregulated differentially expressed genes, 25 hub genes, and 12 common genes were identified in resistant ALL types. Among KEGG pathways, PI3K-Akt and pathways in cancer were significantly enriched. 3556 small molecules were screened against two proteins and following ADMET analysis, three possible inhibitor candidates emerged. MD analysis against one of the proteins corroborated the findings, and while results were similar across all three, they pointed to Eltrombopag having better potential. Additional cytotoxic analyses on Ph+ ALL cell line SUP-B15 and Ph- ALL cell line Jurkat demonstrated similar effects, and analysis on HUVEC cells revealed the drugs had significantly less anti-proliferative effects on healthy cells. This study reveals potential common target genes for chemoresistant ALL as well as other novel genes for diagnostic screening, and proposes three potential inhibitors through drug repurposing.

Benzer Tezler

  1. Sanal tarama ve çok boyutlu moleküler modelleme yöntemleri ile p53-MDM2 potansiyel inhibitörlerinin belirlenmesi

    Identification of p53-MDM2 potential inhibitors with virtual screening and multidimensional molecular modeling methods

    GÜLŞAH AYDIN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Kimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MİNE YURTSEVER

    PROF. DR. SERDAR DURDAĞI

  2. Süs bitkilerinde abiyotik ve biyotik stresle ilişkili miRNA'ların in siliko belirlenmesi

    In silico determination of abiotic and biotic stress related miRNAs in ornamental plants

    SERVET BOZKURT

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    BiyoteknolojiAmasya Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SEVGİ MARAKLI

  3. Glukagon benzeri peptit 1 reseptör agonistleri ve dipeptidil peptidaz 4 inhibitörleri ile antidiyabetik bitkilerin etkileşimlerinin in siliko analiz ile belirlenmesi

    Determination of interactions of antidiabetic plants with glucagon-like peptide 1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors by in silico analysis

    AYŞE BANU PAK

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyoistatistikKaradeniz Teknik Üniversitesi

    Biyoistatistik ve Tıp Bilişimi Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MUSTAFA EMRE ERCİN

  4. Fasulye (Phaseolus vulgaris L.) bitkisinde WOX gen ailesi üyelerinin genom düzeyinde tanımlanması ve tuz stresi sırasında ifade profilleri

    Genome-wide identification of WOX gene family members in Phaseolus vulgaris L. and their expression profiling during salt stress

    SİMAY EZGİ AKBULUT

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    BiyolojiAnkara Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. İLKER BÜYÜK

  5. Determination of possible marker miRNA candidates in human colon cancer with bioinformatic analysis methods and investigation of target genes in colon cancer cell lines

    Biyoinformatik analiz yöntemleriyle insan kolon kanserinde olası belirteç miRNA adaylarının belirlenmesi ve hedef genlerin kolon kanseri hücre hatlarında araştırılması

    SARAH AHMED TULFAH

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    BiyolojiAnkara Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖZLEM YILDIRIM

    DR. ÖĞR. ÜYESİ PELİN TELKOPARAN AKILLILAR