Heterochromatin effects in friedreich's ataxia and sexual dimorphism

Friedreich ataksisi ve eşeysel dimorfizmde heterokromatin etkileri

PDF İndir

Tez No: 850017
Yazar: CİHANGİR YANDIM
Danışmanlar: PROF. DR. RICHARD FESTENSTEIN
Tez Türü: Doktora
Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Tıbbi Biyoloji, Genetics, Molecular Medicine, Medical Biology
Anahtar Kelimeler: Cinsel dimorfizm, Epigenetik, Friedreich ataksisi, Moleküler biyoloji, Moleküler genetik, Sexual dimorphisme, Epigenetic, Friedreich's ataxia, Molecular biology, Molecular genetic
Yıl: 2012
Dil: İngilizce
Üniversite: Imperıal College London
Enstitü: Yurtdışı Enstitü
Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Heterokromatin, gen ifadesinin negatif regülasyonunda rol oynamaktadır. Heterokromatinin RNA polimeraz-II (RNAPII) aracılı transkripsiyon üzerindeki etkilerini anlamak için bu çalışma, anormal gen sessizleşmesi genişlemiş (GAA)n tekrarları tarafından indüklenen ve tedavi edilemeyen nörolojik bir bozukluk olan Friedreich ataksisi'ne (FRDA) neden olan FXN genine odaklandı. Burada, sessizleşen FXN lokusunun heterokromatik histon belirteçleri H3K9me3, H3K27me3 ile modifiye edildiği ve HP1β ile bağlandığı bulundu. Bu patolojik heterokromatinizasyon, histon deasetilaz inhibitörü nikotinamid tarafından kısmen tersine çevrildi ve FXN ifadesi in vitro, ex vivo ve in vivo ortamda potansiyel terapötik seviyelere yükseltildi. Ayrıca, RNAPII'nin FXN geninin ilk ekzonunda durakladığı ve FRDA'da proteazom tarafından parçalandığı, ancak sağlıklı hücrelerde bunun olmadığı gösterildi. Bu, heterokromatin belirteçlerini anımsatan bir desen çerçevesinde, sessizleşmiş FXN lokusunda artmış proteazom bağlanması ile ilişkilendirildi. Önemli olarak, proteazom inhibisyonu FRDA'da duraklamış RNAPII seviyelerini kısmen kurtardı ve FXN'i in vitro ortamda potansiyel terapötik seviyelere yükseltti. Dahası, sağlıklı insan hücreleri ve yabanıl fare timusu ile yapılan deneyler, diğer heterokromatik bölgelerde (örn. perisentromerik tekrarlar ve SINE'ler) zenginleşmiş proteazom bağlanma seviyelerini ortaya çıkardı ve bunlar da proteazom inhibisyonu ile yeniden ifade edilebildi. Bu durum, patolojik FXN lokusunda görülen etkinin daha genelleştirilmiş bir fenomenin özel bir örneğini temsil ettiğini öne sürmektedir. Genel olarak, bu sonuçlar, heterokromatinin gen sessizleşmesi durumunda nasıl korunabileceğine dair yeni bir mekanizma sunmaktadır. Bu tezde, heterokromatin etkileri cinsiyete özgü gen ifadesi ile ilişkili olarak da incelenmiştir. Mikrodizileme analizleri, cinsiyete değil cinsiyet kromozomu tamamlayıcılığına duyarlı yüzlerce otozomal geni ortaya çıkardı. HP1β tarafından baskılanan genler ve SINE elemanları bu gen grubu içinde yüksek miktarda temsil edilmekteydi ve bu da heterokromatin, proteazom bağımlı gen inaktivasyonu ve cinsiyete özgü gen ifadesi arasında potansiyel bir bağlantıyı öne sürdü. Sonuçlar, cinsiyete özgü genlerin düzenlenmesinde yeni bir katmanı ve eşeysel fizyoloji ile hastalıktaki cinsiyet eğilimini anlamak için yeni çıkarımları ortaya koymaktadır.

Özet (Çeviri)

Heterochromatin is implicated in the negative regulation of gene expression. To understand the effects of heterochromatin on RNA polymerase-II (RNAPII) mediated transcription, this study focused on the FXN gene where abnormal silencing induced by expanded (GAA)n repeats causes Friedreich‟s ataxia (FRDA), an incurable neurological disorder. Here, the silenced FXN locus was found to be modified by the heterochromatic histone marks H3K9me3, H3K27me3 and bound by HP1β. This pathological heterochromatinisation was partially reversed by the histone deacetlyase inhibitor nicotinamide, which upregulated FXN expression to potentially therapeutic levels in vitro, ex vivo and in vivo. In addition, RNAPII was shown to be stalled in the first exon of the FXN gene and degraded by the proteasome in FRDA but not in healthy cells. This was linked to increased proteasome binding at the -silenced FXN locus in a pattern reminiscent of the heterochromatin marks. Importantly, proteasome inhibition restored stalled RNAPII levels in FRDA and upregulated FXN to potentially therapeutic levels in vitro. Moreover, experiments with healthy human cells and wild-type mouse thymus revealed enriched levels of proteasome binding in other heterochromatic regions (e.g. pericentromeric repeats and SINEs) which were also de-repressed by proteasome inhibition; suggesting that the effect seen on the pathological FXN locus represented a specific example of a more generalised phenomenon. Overall, this introduces a novel mechanism whereby heterochromatin might be maintained in a silent state. In this thesis, heterochromatin effects were also investigated in relation to sexually dimorphic gene expression. Microarray analyses revealed hundreds of autosomal genes sensitive to sex chromosome-complement rather than gender. HP1β-repressed genes and SINE elements were over-represented within this gene group suggesting a potential link between heterochromatin, proteasome-dependent silencing and sexually dimorphic gene expression. The results reveal a novel layer in the regulation of sexually dimorphic genes with implications for understanding sex-bias in physiology and disease.

Benzer Tezler

Tez No
266921
Gebelik dönemminde elektromanyetik alana maruz bırakılan ratlarda ve yavrularda Melatonin'in tiroid bezi üzerine etkilerinin incelenmesi.
Investigation on the effects of Melatonin on the thyroid gland in pregnant and infant rats subjects to electromagnetic radiation
ALİREZA ALİHEMMATİ
Doktora
Türkçe
2010
Histoloji ve Embriyoloji Dokuz Eylül Üniversitesi
Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. KAZIM TUĞYAN
PROF. DR. JS. RAD
Tez No
602088
Deneysel iskemik optik nöropatide topikal koenzim Q10+vit E TPGS'nin histopatolojik etkileri
Histopathological effects of topical coenzyme Q10 + vit E TPGS in experimental ischemic optic neuropathy
OĞUZHAN ALİ ORUZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
Göz Hastalıkları Çukurova Üniversitesi
Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ KEMAL YAR
Tez No
684635
Deneysel metanol intoksikasyonu oluşturulan sıçanlarda, steroid ve eritropoietin tedavilerinin optik sinir üzerindeki histopatolojik etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of histopathological effects of steroid and erythropoietin treatments on the optic nerve in experimental methanol intoxication rat
BURCU ŞÜKÜR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
Göz Hastalıkları Çukurova Üniversitesi
Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ KEMAL YAR
Tez No
730957
Sıçan mcfarlane cilt flebi modelinde carbon monoxide releasing molecule-3(CORM-3) nün doku beslenmesine olan etkilerinin araştırılması ve bu etkilerin pentoksifilinin etkileri ile karşılaştırılması
Investigation of the effects of carbon monoxide releasing molecule-3 (CORM-3)on tissue nutrition in the rat mcfarlane skin flap model and comparison ofthese effects with the effects of pentoxifylline
İHTİŞAM ZAFER CENGİZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi Çukurova Üniversitesi
Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EROL KESİKTAŞ
Tez No
461161
Hidrosalpinks cerrahi tedavisinin insan endometriyumu üzerine ultrastrüktürel etkileri
The ultrastructural effects of surgical treatment of hydrosalpinx on the human endometrium
TUĞÇE SAPMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
Histoloji ve Embriyoloji Çukurova Üniversitesi
Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SAİT POLAT

Geri Dön