Regulation of acquired drug resistance by mirnas in high grade serous ovarian cancer
Yüksek dereceli seröz over kanserinde ılaç direncinin oluşumunda minaların etkileri
- Tez No: 884870
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ İREM DURMAZ ŞAHİN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Hücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 142
Özet
Epitelyal over kanseri, dünya çapında kadınlarda tanı konulan yedinci en yaygın kanser çeşididir, ancak kanserle ilişkili ölümlerin en yaygın beşinci nedenidir. Son on yılda, sonlanımda sınırlı gelişmeler kaydedilmiştir ve beş yıllık sağkalım %50'den azdır. Yüksek dereceli seröz over kanseri (HGSOC), baskın histolojik alt tiptir. Birinci basamak kemoterapiye ilk cevap oranları iyi olsa da hastaların %15-20'si yanıt vermemektedir (iç direnç denir) ve %25'i 6 ay içinde direnç geliştirir. Olaparib (Lynparza ™), niraparib (Zejula ™) vb gibi PARP inhibitörleri, platine duyarlı, tekrarlayan HGSOC tedavisi için onaylandı. Bununla birlikte, hedeflenen diğer birçok maddeye benzer şekilde, PARP inhibitörlerinin etkinliği, ilaç direncinin gelişimi ile sınırlıdır. miRNA'lar, gen ekspresyonunun translasyon sonrası regülasyonunda rol oynayan küçük (21-23 nükleotid uzunluğunda) kodlamayan RNA molekülleridir. Birçok kanser türünde, miRNA'nın tümör baskılayıcı gen veya onkogen olarak tümör ilerlemesinde önemli roller oynadığı gösterilmiştir. Bu projenin amacı, miRNA'ların tedavi yanıtı ve yüksek dereceli seröz over kanserinde direnç bağlamındaki rolünü araştırmaktır. Bu konseptte, ilaca dirençli HGSOC hücreleri, klinik olarak kullanılan ilaçlara karşı altta yatan ilaç direnci mekanizmalarını araştırmak amacıyla, HGSOC ile teşhis edilen kemoterapiye dirençli (maximal sitoredüktif cerrahi yapılmış olgularda kötü seyirli hastalar) ve kemoterapiye cevap veren (maximal sitoredüktif cerrahi yapılmış olgularda iyi seyirli hastalar) hastalardan elde edilen primer hücrelerin ex vivo kültürleriyle birlikte oluşturulmuştur. 188-5p'nin olaparib ile kombinasyonal tedavisinin dirençli hücrelerde apoptozu arttırdığı Annexin-V IF ve Hücre akışı deneyleriyle ve protein düzeyinde hem in vitro hem ex vivo hasta örneklerinde cleaved PARP'ın anlamlı derecede artması ile gösterilmiştir. Cleaved caspase 8'in anlamlı olarak artması ise bu apoptozun extrinsic yolağını kullandığını düşündürmektedir. EMT belirteçleri üzerine olan western sonucu ve yara izi iyileşme deneyleri sonuçları ise sinerjistik birlikteliğin hücrelerin metastaz kapasitesini anlamlı olarak baskıladığını ortaya koymaktadır.
Özet (Çeviri)
Epithelial ovarian cancer is the seventh most common malignancy diagnosed in women worldwide and the fifth most common cause of cancer-related deaths. Limited improvements in outcomes have been made over the past decades, and the relative five-year survival rate is less than 50%. High-grade serous ovarian cancer (HGSOC) is the predominant histological subtype. PARP inhibitors such as Olaparib (Lynparza™), and niraparib (Zejula™) have been approved for the treatment of platinum sensitive, recurrent HGSOC. However, like many other targeted agents, the efficacy of PARP inhibitors is limited by the development of drug resistance. miRNAs are small (21-23 nucleotide long) non-coding RNA molecules that play a role in post-translational regulation of gene expression. Several cellular pathways are affected by miRNAs, such as cell differentiation, proliferation, and apoptosis. The aim of this project is to explore the role of miRNAs in the context of treatment response and resistance in high grade serous ovarian cancer. To this end, drug resistant HGSOC cells established with ex vivo cultures of primary cells obtained from resistant (patients with poor prognosis after maximal cytoreductive surgery) and sensitive (patients with good prognosis after maximal cytoreductive surgery) patients diagnosed with HGSOC to investigate the underlying mechanisms of drug resistance towards clinically used drugs. 188-5p gene expression level was found significantly downregulated in Olaparib resistant OVCAR-3 cells and resistant FFPE patient samples with poor prognosis after cytoreductive surgery. Combinational treatment studies showed that synergistic effect of Olaparib and 188-5p mimic decreased the survival rate of the resistant cells. Downstream effects of synergistic treatment of the 188-5p mimic and Olaparib exhibited an increase in caspase-8 mediated apoptosis levels in resistant cells. Moreover, in cell cycle experiments, subG1 arrest was observed upon 188-5p transfection. Results revealed that upregulating mir188-5p level in resistant cells significantly suppressed the epithelial-to-mesenchymal transition of resistant cells by decreasing N-cadherin and SNAIL and increasing E-cadherin protein levels.
Benzer Tezler
- Hepatoselüler karsinom gelişiminde oksidatif stres ile ilişkili sinyal yolaklarının rolü
The role of signaling pathways associated with oxidative stress in the progression of hepatocellular carcinom
AYŞİM GÜNEŞ
Doktora
Türkçe
2016
GenetikDokuz Eylül ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SAFİYE NEŞE ATABEY
- Identification of long non-coding RNAs overcoming tamoxifen resistance in estrogen receptor alpha positive breast cancer
Östrojen reseptörü alfa pozitif meme kanserinde tamoksifen direncini kıran uzun kodlanmayan RNA'ların belirlenmesi
HİLAL BAL
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. ÖZGÜR ŞAHİN
- Identification of chromatin modifiers regulating vincristine resistance in medulloblastoma
Medulloblastomada vinkristin direncini regüle eden kromatin regülatörlerlerinin araştirilmasi
GÖKTUĞ KARABIYIK
Doktora
İngilizce
2023
Moleküler TıpKoç ÜniversitesiHücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER
- Karbapenem dirençli Pseudomonas aeruginosa izolatlarında VIM, IMP, NDM, KPC, OXA-48 ve GES tipi karbapenemazların moleküler yöntemlerle araştırılması
Investigation of VIM, IMP, NDM, KPC, OXA-48 and GES carbapenemases in carbapenem resistant pseudomonas aeruginosa isolates with molecular methods
GÜLŞAH MALKOÇOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
MikrobiyolojiSağlık BakanlığıMikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ELİF AKTAŞ
- Evaluation of YB-1 transcriptional factor, DNA glycosylase hNTH1 and human topoisomerase I functions in relation to drug resistance and DNA repair mechanisms
YB-1 transkripsiyon faktörü, DNA glikozilaz hNTH1 ve insan topoizomeraz I enzimi işlevlerinin ilaç direnci ve DNA tamir mekanizması kapsamında değerlendirilmesi
MÜGE ŞENARISOY
Doktora
İngilizce
2018
BiyokimyaEge ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEKİ TOPÇU
DR. JOANNA TIMMINS