Genome wide quantitative trait loci analysesof body composition and obesity
Vücut kompozisyonu ve obezitenin genom çapında kantitatif özellik lokusları analizleri
- Tez No: 891131
- Danışmanlar: PROF. DR. GUDRUN A. BROCKMANN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2011
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Humboldt-Universität zu Berlin
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 147
Özet
Dünya çapındaki obezite salgını, insülin direnci, tip II diyabet, metabolik sendrom ve ateroskleroz gibi komplikasyonlarının prevalansında dramatik artışlara yol açmıştır. Bu önemli halk sağlığı sorunlarındaki hızlı artış, obezitenin fizyolojik, patolojik ve genetik temellerini ve obezite ile inflamasyon arasındaki bağlantıları anlama ihtiyacının giderek arttığının altını çizmektedir. Vücut ağırlığının düzenlenmesi ve obezitede rol oynayan fizyolojik ve genetik mekanizmalar karmaşıktır ve çevresel ve genetik faktörlerin etkisi altındadır. Enerji dengesindeki bozulma, obeziteye genetik yatkınlıkla birlikte vücut yağının aşırı depolanmasına neden olur, endokrin ve metabolik sistemleri değiştirir ve adipokinlerin salınımı yoluyla bağışıklık sistemindeki değişiklikleri tetikler. Bu tezin amacı, vücut ağırlığı, vücut kompozisyonu ve obezitedeki farklılıkların yanı sıra üreme yağ, karaciğer ve kas dokularının makromoleküler bileşimindeki farklılıklardan sorumlu genetik belirleyicileri karakterize etmek ve tanımlamaktır. Bu çalışmalar için, yüksek yağlı diyete maruz bırakılan 29 BXD rekombinant inbred fare suşu kullanılmıştır. İlk çalışmada, yüksek yağlı diyet uygulanan BXD RI suşlarında vücut ağırlığı, yağ yüzdesi, organların ve bireysel yağ dokularının ağırlıkları ve enflamatuar belirteçlerini içeren obezitenin karmaşık fenotipi karakterize edilmiştir. Sonuçlar, BXD RI suşlarının obezite profillerinin farklı olduğunu ve yaşın yüksek yağlı diyete yanıt açısından önemli bir faktör olduğunu göstermiştir. Ayrıca, obezite birkaç BXD RI suşunda ektopik yağ depolanması ve azalmış glukoz toleransı ile ilişkilendirilmiştir. İkinci çalışmada, 29 BXD RI suşlarının erkeklerinde, 17 hafta boyunca yüksek yağlı diyet uygulandıktan sonra 20 haftalık yaşta üreme yağ dokusu, karaciğer ve kas dokularının makromoleküler bileşimindeki farklılıkların genetik nedenleri araştırılmıştır. Bu çalışmada, genetik haritalama çalışmaları için yeni bir fenotipleme yöntemi olarak Zayıflatılmış Toplam Yansıma Fourier Dönüşümlü Kızılötesi Spektroskopi (ATR-FTIR) analitik tekniği tanıtılmıştır. Veriler, kromozom 12 ve 17 üzerinde bu özellikleri etkileyen kantitatif özellik lokusu (QTL) için önemli kanıtlar sağlamıştır. Üç güçlü aday gen önerilmiştir. Bunlar sırasıyla lipid damlacık içeriklerini ve lipid biyosentezini modüle edebilen ve apoptotik hücre temizliğinde ve yağ dokusunun korunmasında rol oynayabilen kromozom 12 üzerindeki Rsad2 ve Colec11 ile karaciğer fibrozunun baskılanmasına katkıda bulunabilen kromozom 17 üzerindeki Mdfi'dir. Daha önce, bu genlerdeki mutasyonlar insanlarda proteinlerdeki zararlı işlevsel değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. Dolayısıyla, bu aday genler insan obezitesine ve komplikasyonlarına da katkıda bulunabilir. Üçüncü çalışmada, enerji açısından zengin beslenme koşullarında yağlanma ve ilişkili bedensel değişikliklerin varyasyonuna katkıda bulunan genetik faktörler incelenmiştir. Genom çapında analizler, yaş ve cinsiyetin bu özelliklerin düzenlenmesinde önemli faktörler olduğunu ortaya koymuştur. Vücut ağırlığı ve bileşimi, yağ kütlesi kazanımı ve organ ağırlıklarını etkileyen birkaç önemli QTL 2, 4, 5, 6, 8, 13, 14, 16 ve 17. kromozomlar üzerinde tespit edilmiştir. En yüksek anlamlılık seviyelerine sahip bölgelerde veya yakınlarında en olası aday genler belirlenmiştir. Örneğin, 1700048F04Rik, Gbe1 ve Cmsd1 genleri, sırasıyla yağ kütlesi için kromozom 5'te, yağ kütlesi artışı için kromozom 16'da ve abdominal yağ dokusu ağırlığı için kromozom 8'de QTL etkilerini açıklayan en olası konumsal adaylar olarak önerilmektedir. Özetle, bu çalışmalar obez durumunda vücut ağırlığını ve kompozisyonunu, yağ kütlesi artışını, organ ağırlıklarını ve yağ dokusu ile karaciğerdeki spesifik makromoleküler kompozisyonu etkileyen genetik faktörleri belirlemek için ilk ve önemli bir adım olmuştur. Sorumlu genleri belirlemek veya belirlenen QTL bölgelerinde önerilen aday genleri doğrulamak için gen ekspresyon analizleri gibi fonksiyonel çalışmalar gereklidir. Sonuçlar, yüksek yağlı bir diyete karşı bireysel ve dokuya özgü tepkiler hakkında ayrıntılı bilgi edinmemize ve insanlarda benzer özelliklere sahip olan obezite ile ilişkili komplikasyon riskini artırma açısından yağ depolamanın moleküler temelini ve obezitenin moleküler sonuçlarını anlamamıza yardımcı olmaktadır.
Özet (Çeviri)
The worldwide epidemic of obesity has led to dramatic increases in the prevalence of its complications, including insulin resistance, type II diabetes, metabolic syndrome, and atherosclerosis. The rapid rise in these major public health problems underscore a growing need to understand the physiological, pathological and genetic basis of obesity, and the links between obesity and inflammation. The physiological and genetic mechanisms involved in body weight regulation and obesity are complex and under the effect of environmental and genetic factors. Distortion in the energy balance together with the genetic predisposition for obesity cause excessive storage of body fat, alter the endocrine and metabolic systems, and trigger changes in the immune system through the release of adipokines. The aim of this thesis is to characterize and identify genetic determinants responsible for differences in body weight, body composition and obesity, as well as for differences in the macromolecular composition of reproductive adipose, liver and muscle tissues. For these studies, we used 29 BXD recombinant inbred mouse strains which were challenged with a high fat diet. In the first study, the complex phenotype of obesity including body weight, fat percentage, weights of organs and individual adipose tissues and inflammatory markers was characterized, in the set of BXD RI strains on high fat diet. The results showed that BXD RI strains differ in their obesity profile and age is an important factor in response to high fat diet. Furthermore, obesity was associated with ectopic fat storage and reduced glucose tolerance in several BXD RI strains. In the second study, genetic causes for differences in the macromolecular composition of reproductive adipose, liver and muscle tissues in males of the 29 BXD RI strains at the age of 20 weeks after 17 weeks on a high fat diet were investigated. The analytical technique of Attenuated Total Reflectance Fourier Transform Infrared Spectroscopy (ATR-FTIR) as a novel phenotyping method for genetic mapping studies was introduced in this study. The data provided significant evidence for the quantitative trait locus (QTL) on chromosome 12 and 17, affecting these traits. Three strong candidate genes were suggested. These are Rsad2 and Colec11on Chr 12, which may modulate lipid droplet contents and lipid biosynthesis and play a role in apoptotic cell clearance and maintenance of adipose tissue, respectively, and 17 Mdfi on Chr, which may contribute to supression of liver fibrosis. Previously, mutations in these genes were associated with deleterious functional changes in the proteins in humans. Thus, these candidate genes may also contribute to human obesity and its complications. In the third study, the genetic factors contributing to variation of adiposity and associated bodily changes under energy rich feeding conditions were examined. Genome-wide analyses revealed that age and sex are important factors in the regulation of these traits. Several significant QTLs influencing body weight and composition, fat mass gain and organ weights were identified on Chr 2, 4, 5, 6, 8, 13, 14, 16 and 17. Most likely candidate genes within or near the regions with the highest significance levels were identified. The gene 1700048F04Rik, Gbe1 and Cmsd1, for example, are suggested as most likely positional candidates accounting for the QTL effects on Chr 5 for fat mass, on Chr 16 for fat mass gain and on Chr 8 for abdominal adipose tissue weight, respectively. In summary, these studies were the first and crucial step to identify genetic factors, influencing body weight and composition, fat mass gain, organ weights and specific macromolecular composition in adipose tissue and liver in the obese state. Functional studies like gene expression analyses are required to determine responsible genes or to confirm the suggested candidate genes in the identified QTL regions. The results helps to gain detailed insight into individual and tissue-specific responses to a high fat diet and to our understanding of the molecular basis of fat storage and on the molecular consequences of obesity in terms of promoting risk for obesity associated complications, which has similar features in humans.
Benzer Tezler
- Karadeniz alabalığında (Salmo labrax) polimorfizmin biyoenformatik yöntemler kullanılarak belirlenmesi
Determination of polymorphism in Black Sea salmon (Salmo labrax) using bioinformatics methods
ASİYE NUR SALTAN
Doktora
Türkçe
2023
Su ÜrünleriÇanakkale Onsekiz Mart ÜniversitesiSu Ürünleri Yetiştiriciliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEBAHATTİN ERGÜN
PROF. DR. EMRE KESKİN
- QTL analysis of end-use quality in a mapping population fromtexas wheat
Başlık çevirisi yok
MEHMET DOĞAN
- Quantitative genetics of larval starvation resistance in drosophila melanogaster
Başlık çevirisi yok
İZZET MEHMET AKÇAY
- Sweet cherry maturity timing: Genetic factors and geneticpotential prediction
Başlık çevirisi yok
FATİH TOPUZ
