Geri Dön

Tuning of human mucosal associated invariant T (MAIT) cell function through microbiota-mediated t cell receptor signals

İnsan mukozaya bağlı invariant T (MAIT) hücre fonksiyonlarının mikrobiyota aracılı t hücre reseptör sinyalleri ile ayarlanması

PDF İndir

  1. Tez No: 892399
  2. Yazar: CİHAN TAŞTAN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. DERYA UNUTMAZ
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Allerji ve İmmünoloji, Mikrobiyoloji, Allergy and Immunology, Microbiology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2017
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: New York University
  10. Enstitü: Yurtdışı Enstitü
  11. Ana Bilim Dalı: Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: İmmünoloji Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 228

Özet

Mukozaya Bağlı İnvariant T (MAIT) hücreleri, bakteriyel metabolitler tarafından uyarılan invariant bir T hücre reseptörü (TCR) ile tanımlanan T hücre popülasyonunun bir alt kümesidir. Bu hücreler, bağırsak, karaciğer ve deri gibi mukozal dokulara tercihli olarak göç eder. MAIT hücreleri, antijen sunan hücreler (APC'ler) ve epitel hücreleri gibi çeşitli hücre tiplerinde ifade edilen MHC sınıf 1-benzeri (MR1) moleküller tarafından sunulan riboflavin (Vitamin B2) biyosentez yolundaki metabolitlerle aktive edilir. MAIT TCR'larının V alfa segmenti invariant olup Va7.2'den oluşurken, V beta kısmı değişkenlik gösterebilir. MAIT hücreleri yenidoğan kanında çok düşük seviyelerde bulunurken, yetişkinlerde önemli ölçüde artış gösterir ve bireyler arasında sıklık açısından yüksek varyans sergiler. Çeşitli patojen bakterilerin MAIT hücrelerini aktive edebildiğine ve bu hücrelerin işlevlerinden birinin hücre içi bakterilere sahip hücreleri öldürmek olduğuna dair kanıtlar olsa da, aynı zamanda riboflavin metabolitleri üretebilen binlerce kommensal bakteriyi nasıl ayırt ettikleri belirsizdir. Ayrıca, antijen tanımada TCR'nin değişken beta bölgesinin rolü henüz netlik kazanmamıştır. Bu tez projesinde, MAIT hücrelerinin insan mukozal dokularında bulunan bakteriler tarafından uyarılabileceği ve bu mikrobiyota-MAIT hücre etkileşiminin insan popülasyonundaki genişleme ve varyasyonlarının itici güçlerinden biri olduğu hipotezini ortaya koyduk. Bu hipotezi desteklemek amacıyla, perinatal HIV ile enfekte çocukların kanında düşük bir MAIT hücre oranı gözlemledik ve bu durum, mikrobiyota ile ilişkili Th17 hücreleri ve mikrobiyota değişikliklerinin inflamatuvar belirteçleri gibi diğer parametrelerle korelasyon gösterdi. Ancak, riboflavin ara ürünlerini üretebilen insan mikrobiyotasında yer alan bakteri türlerini MAIT hücrelerinin ayırt edip edemediği belirsizdir. Bu durumu araştırmak için, MAIT-spesifik TCR'lerle (eMAIT-TCR) mühendislik uygulanmış insan T hücrelerini, bakteri metabolitlerini sunan MR1 ekspresyonlu B hücre hatları ile uyardığımız in vitro bir fonksiyonel test geliştirdik. Ardından farklı filumlardan 47 mikrobiyota ile ilişkili bakteri türünün eMAIT-TCR uyarıcı kapasitesini taradık. Yalnızca riboflavin biyosentez yolunu kodlayan bakteriyel türler MAIT-TCR'leri için uyarıcıydı. Yüksek uyarıcı türlerin çoğu Bacteroidetes ve Proteobacteria filumlarına aitken, düşük/hiç uyarıcı olmayan türler ya Actinobacteria ya da Firmicutes filumuna aitti. Ayrıca, bir deri kommensali olan *Staphylococcus epidermidis*'in eMAIT-TCR uyarıcı kapasitesinde tür içi geniş bir varyasyon tespit ettik, bu da bakterilerin MAIT-TCR uyarıcı antijen üretim kapasitesini düzenleyebildiğini göstermektedir. Dikkat çekici bir şekilde, insan T hücrelerinin yalnızca düşük seviyelerde MR1 ifade etmekle kalmayıp, aynı zamanda bakteriyel metabolitleri MAIT hücrelerine MR1'e bağlı bir şekilde sunabildiğini ve TCR sinyalini tetikleyerek daha düşük seviyelerde de olsa IFNg ve TNFa sitokin salınımını indükleyebildiğini keşfettik. Sonuç olarak, bulgularımız MAIT hücrelerinin MR1'e bağlı bakteriyel metabolitleri TCR sinyal eşikleri aracılığıyla ayırt edebildiğini ortaya koymuştur. Bu bilgi, MAIT hücre tanımasının karmaşıklığını ve insan mikrobiyotasına verdiği yanıtı açıklığa kavuşturmak için bir çerçeve sunmakta ve sağlıklı bir immünolojik dengeyi korumak için mekanik veya terapötik yaklaşımlar keşfetmeye olanak sağlamaktadır.

Özet (Çeviri)

Mucosal-associated invariant T (MAIT) cells are a subset of the T cell population defined by an invariant T cell receptor (TCR) that is stimulated by bacterial metabolites. These cells preferentially migrate to mucosal tissues such as gut, liver and skin. MAIT cells are activated by metabolites from the riboflavin (Vitamin B2) biosynthetic pathway that are presented by MHC class 1-related (MR1) molecules expressed on numerous of cell types including antigen presenting cells (APCs) and epithelial cells. The V alpha segment of MAIT TCRs is invariant and composed of Va7.2, whereas the V beta portion can be variable. MAIT cells are present at very low levels in neonatal blood but significantly increase in adults and show very high variance in their frequency among individuals. While there is evidence that several pathogenic bacteria can activate MAIT cells and that one of their functions is to kill cells with intracellular bacteria, it remains unknown how they discriminate among thousands of commensal bacteria that can also produce Vitamin B2 metabolites. Further, the role of the TCR variable beta region in antigen recognition is still unclear. In this thesis project, we hypothesized that MAIT cells can be stimulated by bacteria that inhabit human mucosal tissues, and that this microbiota-MAIT cell interaction is one of the driving forces in their expansion and variation in the human population. In support of this hypothesis, we observed a reduced proportion of MAIT cells in the blood of perinatally HIVinfected children, which correlated with other microbiota-associated parameters including Th17 cells and inflammatory markers of microbiota alterations. However, it is unclear whether MAIT cells can discriminate bacterial species that reside in the human microbiota, which can produce the riboflavin intermediates. To address this, we developed an in vitro functional assay using human T cells engineered for MAIT-specific TCRs (eMAIT-TCRs) stimulated by MR1-expressing B cell lines presenting the bacterial metabolites. We then screened 47 microbiota-associated bacterial species from different phyla for their eMAIT-TCR stimulatory capacities. Only bacterial species that encoded a riboflavin biosynthesis pathway were stimulatory for MAIT-TCRs. Most species that were high-stimulators belonged to Bacteroidetes and Proteobacteria phyla, although with significant variance, whereas low/non-stimulator species were either Actinobacteria or Firmicutes. Furthermore, we determined a wide range of intra-species variation in eMAIT-TCR stimulation capacities of Staphylococcus epidermidis, a skin commensal, which suggests that bacteria can modulate the production capacities of MAIT-TCR stimulatory antigens. Remarkably, we also discovered that human T cells not only express low-levels of MR1 but can also present bacterial metabolites to MAIT cells in an MR1-restricted fashion and trigger TCR signaling to induce cytokine secretion (IFNg and TNFa), albeit at lower levels. In conclusion, our findings revealed that MAIT cells could discriminate between MR1-restricted, bacteria-derived metabolites through their TCR signaling thresholds. This knowledge paves the way to elucidate the complexity of MAIT cell recognition and its response to the human microbiota, which establishes a framework to explore mechanistic or therapeutic approaches for maintenance of a healthy immunological equilibrium.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    749973

    Klebsiella pneumoniae izolatlarında meropenem ve seftriakson sub-minimal inhibitör konsantrasyonlarının biyofilm oluşumuna etkisinin araştırılması

    Investigation of the effect of meropenem and ceftriaxon sub-minimal inhibit or concentrations on biofilm formation in klebsiella pneumoniae isolates

    SHAHIN SHOJAEI BADR

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    MikrobiyolojiOndokuz Mayıs Üniversitesi

    Tıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. KEMAL BİLGİN

  2. Tez No

    672544

    Using of convolutional neural network forgrayscale image colorization

    Using of convolutional neural network forgrayscale image colorization

    ESRA ISSA

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolAltınbaş Üniversitesi

    Bilgi Teknolojileri Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. OĞUZ ATA

  3. Tez No

    485196

    Design and implementation of a torque-based predictive steering assistance for human-centered and safe automated driving

    İnsan-merkezli ve güvenli otomatik sürüş için tork tabanlı öngörümlü direksiyon yardımcı sisteminin tasarımı ve gerçeklenmesi

    ZİYA ERCAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kontrol ve Otomasyon Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. METİN GÖKAŞAN

  4. Tez No

    536758

    Allahın fiillerinde gaiyyet (teleoloji)

    Teleology in the verbs of Allah

    MUSTAFA ALTUNKAYA

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2007

    DinAnkara Üniversitesi

    Temel İslam Bilimleri Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ŞABAN ALİ DÜZGÜN

  5. Tez No

    463677

    The role of IRE1 in metaflammation and atherosclerosis

    IRE1'ın metaflamasyon ve aterosklerozdaki rolü

    ÖZLEM TUFANLI

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. EBRU ERBAY

Geri Dön