The role of IRE1 in metaflammation and atherosclerosis
IRE1'ın metaflamasyon ve aterosklerozdaki rolü
- Tez No: 463677
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. EBRU ERBAY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 210
Özet
Obezitede endoplazmik retikulum (ER) ve mitokondri gibi anabolik ve katabolik organellere kronik olarak ve metabolik olarak yüklenilmesi, inflamasyona neden olan ana etmenlerden biridir. ER, protein, lipit ve kalsiyum metabolizması için kritik bir metabolik merkez olarak hizmet vermektedir. ER, Katlanmamış Protein Yanıt (KPY) olarak bilinen, evrimsel olarak korunmuş, adaptif bir stres tepkisini başlatarak hayati fonksiyonların ve homeostazın yeniden kurulmasını sağlamaktadır. Bununla birlikte, uzun süreli, üstesinden gelinemeyen stres durumlarında, ER KPY'yi, pro-inflamatuar ve pro-apoptotik sinyal yolaklarını başlatması için uyarabilir. KPY aktivasyonu ve aterosklerosis arasında sıkı bir bağ vardır, çünkü aterosklerotik plak oluşumunun her aşamasında KPY aktivasyonu görülmektedir. Belirli KPY enzimlerini modüle edebilen küçük moleküllerin keşfedilmesiyle, metabolik hastalıklarda ER stresin terapötik olarak sınırlanması büyük ilgi uyandırmaktadır. Bu KPY modülatörleri, her bir, KPY yolağının aterosklerosis indüksiyonuna farklı katkısını anlamak için yeni araçlar sağlayabilir. Bu çalışmamda, IRE1'in RNaz substratlarını makrofajlarda tanımlamak için KPY'de bir kinaz ve endoribonükleaz (RNaz) özelliği olan inositol gerektiren enzim-1 (IRE1)'in çok özel bir RNaz inhibitörünü kullandım. RNA dizilimi yöntemini kullanarak, IRE1'in RNA etkinliğinin makrofajlardaki birçok pro-aterojenik ve pro-inflamatuar genini düzenlediğini keşfettim. Çalışmalarım, IRE1'in RNaz hedefi olan XBP1 aracılığıyla lipit fazlalığının neden olduğu inflamatuar cevabı düzenlediğine dair güçlü kanıtlar sağlanmaktadır. Veriler, IRE1'in RNaz aktivitesine özgü inhibitörlerinin, mtROS üretimini ve NLRP3 inflamazom aktivasyonunu bloke ederek hem fare hem de insan makrofajlarında inflamasyon tepkisini lipit kaynaklı ER stres tepkisinden ayırabildiğini göstermektedir. Ayrıca, IRE1'in RNaz aktivitesinin iki farklı küçük molekül inhibitörünün, hiperkolestrolemik ApoE eksikliği olan (ApoE- / -) farelere uygulanması, hem dokularda hem de T yardımcı-1 tipi bağışıklık tepkisinde pro-aterojenik sitokin seviyelerinin bastırılmasına yol açmıştır. Böylece aterosklerozun ilerlemesi engellenmiştir. Bu sonuçlar, küçük molekül inhibitörleri ile IRE1'in RNaz aktivitesinin terapötik ayarlamasının ateroskleroz tedavisi için daha da geliştirilebileceğini ortaya koymaktadır
Özet (Çeviri)
Chronic metabolic overloading of anabolic and catabolic organelles such as the endoplasmic reticulum (ER) and mitochondria is a major cause of inflammation in obesity. ER serves as a critical metabolic center for protein, lipid and calcium metabolism. ER's vital functions are maintained by a conserved, adaptive stress response known as the Unfolded Protein Response (UPR), which strives to re-establish homeostasis. Irremediable ER stress, however, can push the UPR to initiate pro-inflammatory and pro-apoptotic signaling. UPR activation is seen in all stages of atherosclerotic plaque formation and ER stress is causally associated with atherosclerosis. A profound interest in therapeutically limiting ER stress in a variety of human diseases has driven the discovery of small molecules that can modulate specific UPR signaling arms. These UPR modulators can also become tools to understand the distinct contribution of UPR branches to atherogenesis. In my studies I utilized a specific inhibitor for Inositol-requiring enzyme-1 (IRE1), a dual kinase and endoribonuclease (RNase) in the UPR, to define IRE1's RNA substrates in macrophages. Using RNA sequencing, I discovered that IRE1's RNase activity regulates many pro-atherogenic and pro-inflammatory genes in macrophages. The outcome of my studies provides compelling evidence that IRE1, through its target XBP1, regulates the inflammatory response to lipid excess. The data shows that specific inhibitors of IRE1's RNase activity can uncouple lipid-induced ER stress from immune response in both mouse and human macrophages by blocking mitochondrial reactive oxygen species production and NLRP3 inflammasome activation. Furthermore, administrating two small molecule inhibitors of IRE1's RNase activity to hypercholestrolemic ApoE-deficient (ApoE-/-) mice led to profound suppression of pro-atherogenic cytokine levels in the circulation and blunted T helper-1 type immune response, thus alleviating atherosclerosis. These results demonstrate that therapeutic fine-tuning of IRE1's RNase activity with small molecule inhibitors could be developed further for atherosclerosis
Benzer Tezler
- Investigating the role of SIK2 in hypothalamic POMC like neurons
SIK2ꞌnin hipotalamik POMC benzeri nöronlardaki rolünün araştırılması
AYŞE YAZICI
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyolojiGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FERRUH ÖZCAN
- Unfolded protein response regulated miRNAs in lipotoxic endoplasmic reticulum stress in macrophages
Makrofajlardaki endoplazmik retikulum stresinde katlanmamış protein yanıtı tarafından düzenlenen miRNAlar
ERDEM MURAT TERZİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2014
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. EBRU ERBAY
- Prevention of fatty acid-induced inflammasome activation by a bioactive lipokine
Serbest yağ asidlerinin neden olduğu inflammazom aktivasyonunun bir biyoaktif lipokin tarafından önlenmesi
SEDA KOYUNCU
Yüksek Lisans
İngilizce
2014
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. EBRU ERBAY
- The role of Protein Kinase R in lipotoxicity
Protein Kinaz R'nin lipotoksisitedeki rolü
BÜŞRA YAĞABASAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2013
Biyoteknolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. EBRU ERBAY
- Characterization of a novel IRE1 substrate PACT and interacting miRNAs
IRE1 kinaz substratı PACT'ın ve bağlandığı miRNA'ların karakterizasyonu
ASLI EKİN DOĞAN
Doktora
İngilizce
2022
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ EBRU ERBAY