Investigation of the biochemical and cellular properties of an ALS-linked NEK1 variant
ALS ile ilişkili NEK1 varyantının biyokimyasal ve hücresel özelliklerinin araştırılması
- Tez No: 910371
- Danışmanlar: DOÇ. ALİ RİZA UMUT ŞAHİN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 83
Özet
Amyotrofik lateral skleroz (ALS), çeşitli genlerle ilişkilendirilen ve ölümcül nörodejeneratif bir hastalıktır (ND) ve bu genler içinde son zamanlardaki çalışmalarda dikkat çeken NIMA-ilgili kinaz 1 (NEK1) bulunmaktadır. Mevcut araştırma, kırpılmış NEK1 (tNEK1) adını verdiğimiz en yaygın NEK1 mutantlarından birini ve ALS ilerlemesindeki moleküler temelini anlamayı amaçlamaktadır. Daha net olmak olmak gerekirse Daha spesifik olmak gerekirse, bu çalışma ALS ile ilişkili tNEK1'e ve bunun bir post-translasyonel modifikasyon süreci olan SUMOylasyon ile promyelositik lösemi nükleer cisimcikleri (PML NB'ler) arasındaki bağlantısına odaklanmaktadır Laboratuvarımızın ön bulgularından elde edilen bilgilere dayanarak, bu çalışmada daha da doğrulanan agregasyon eğilimine ek olarak, mutant tNEK1'in, yabanıl tip NEK1 formunu agregatlara çektiğini gösterdik. Bu veriler NEK1 haploins yetmezliğinin (haploinsufficency) olası nedenlerinden birini vurgulamaktadır. Ayrıca, tNEK1'in sitotoksisitesi, hücre canlılığını olumsuz yönde etkiler; bu, agregasyon eğilimli tNEK1'in varlığında hücre ölümünün indüklendiğine işaret eder. Şaşırtıcı bir şekilde, SUMO-pozitif tNEK1 agregatlarına ilişkin gözlemimiz bizi, toksik proteinin PML NB'ler-SUMO aracılı proteazomal bozunma yoluyla parçalanmasına olumsuz bir tepki olan NEK1 hiper-SUMOylasyonunu keşfetmeye yönlendirdi. Bulgu, önceki verilerden ve mevcut sonuçlarımızdan elde edilen birleşik sonuçlarla ayrıntılı olarak doğrulanmıştır. PML'yi indükleyen ilaç IFN'nin tNEK1 kaynaklı ALS'yi tedavi etmek için kullanılma olasılığı daha önce gösterilmiş olsa da, etkinliği bu tez kapsamında daha ayrıntılı olarak incelenmiştir. Sonuç olarak, bu tez, tNEK1'in hücresel temeline ilişkin araştırmamızı ve hücre tabanlı sistemlerdeki potansiyel terapötik müdahalesini kapsamaktadır.
Özet (Çeviri)
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder that is associated with various genes, among which NIMA-related kinase 1 (NEK1) has attracted attention in recent studies. Current research aims to comprehend one of the most common mutants, which we named truncated NEK1 (tNEK1), and its molecular basis in the context of ALS progression. To be more precise, this study focuses on ALS-related tNEK1 and its link between the post-translational modification process SUMOylation and promyelocytic leukemia nuclear bodies (PML NBs). Building upon the insight gained from the preliminary findings of our lab, we illustrated that in addition to its tendency to aggregate, which is further verified in this study, the mutant tNEK1 recruits a wild-type form of NEK1 to the aggregates. This data highlights one of the potential reasons for NEK1 haploinsufficiency. Furthermore, the cytotoxicity of tNEK1 negatively influences cell viability, implying cell death induction in the presence of aggregation-prone tNEK1. Surprisingly, our observation of SUMO-positive tNEK1 aggregates directed us to discover NEK1 hyper-SUMOylation, an adverse response to degrade toxic protein by PML NBs-SUMO mediated proteasomal degradation. The finding is confirmed in detail by the combined results from previous data and our current results. Even though the possibility of using the PML-inducing drug IFN to treat tNEK1-driven ALS was previously demonstrated, its effectiveness was further examined within this thesis. To summarize, this thesis covers our investigation of the cellular basis of tNEK1 and its potential therapeutic intervention in cell-based systems.
Benzer Tezler
- Yeni sentetik nosiseptin peptid analogları üzerinde reseptör bağlanma ve fonksiyonel biyokimyasal çalışmalar
Receptor binding and functional biochemical studies with newly synthesized nociceptin peptide analogs
ÖZGE GÜNDÜZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2003
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiBiyokimya (Ecz) Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYFER YALÇIN
- Ratlarda oluşturulan deneysel sepsis modelinde kurkuminin over üzerine etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of curcumin on the ovary in an experimental sepsis model in rats
BETÜL AHMAD
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Histoloji ve EmbriyolojiAtatürk ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUBA DEMİRCİ
- Bor türevlerinin benign prostat hiperplazisi (bph) üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation of effects of boron derivatives on benign prostatic hyperplasia (bph)
ELİF SOYA
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
Tıbbi BiyolojiCelal Bayar ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET KORKMAZ
- Synthesis of poly-(5,6-isopropylidene-L-Ascorbic acid) through ADMET polymerization
ADMET polimerizasyonu yöntemi kullanarak poli-(5,6-izopropiliden-L-Askorbik asit) sentezi
MEİR ABUAF
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
Polimer Bilim ve Teknolojisiİstanbul Teknik ÜniversitesiPolimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜRKAN HIZAL
- Sıçanlarda çekal ligasyon perforasyon yöntemi ile indüklenen sepsis modelinde kurkuminin adrenal bez üzerine etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of curcumin on adrenal glands in sepsis model induced by cecal ligation perforation method in rats
NAWRAS AHMAD MATROOK ALKABABA
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Histoloji ve EmbriyolojiAtatürk ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SEMİN GEDİKLİ