Notch receptor immune profile of blood and tissue lymphocytes isolated from pediatric eosinophilic esophagitis (EoE) patients
Pediatrik Eozinofilik Özofajit (EoE) hastalarından izole edilen kan ve doku lenfositlerinin Notch reseptör bağışıklık profil
- Tez No: 927492
- Danışmanlar: Prof. Dr. ÇİĞDEM ARIKAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Allerji ve İmmünoloji, Allergy and Immunology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: İmmünoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: İmmünoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 132
Özet
Eozinofilik özofajit (EoE), yemek borusunda izole bir eozinofilik infiltrasyonla karakterize nadir bir özofageal hastalıktır. Sınırlı tanı ve tedavi seçenekleriyle artan insidans oranları, bu hastalığın daha iyi anlaşılmasına yönelik acil bir ihtiyaçla sonuçlanmıştır. EoE sırasında bağışıklık hücrelerinin düzensiz işleyişi fark edildiğinden, özofageal bağışıklık ortamını değerlendiren immünofenotipik çalışmalar gerekli hale gelmiştir. EoE gelişiminde T hücrelerinin kritik rolü, T hücrelerinin gelişimi için Notch sinyallemesinin önemi, alerjik hastalıklar sırasında düzensiz Notch sinyallemesinin anlaşılması ve EoE'nin belirli alerjik özelliklerle örtüşmesi, EoE sırasında anormal bir Notch sinyallemesinin mevcut olduğu hipotezine yol açmıştır. Bu çalışmada, Notch reseptörleri ve bağışıklık hücreleri arasındaki ilişkiyi açıklamak için EoE'li çocuklar (n=17, ortanca yaş 12 yıl) ve sağlıklı kontrol çocukları (n=7, ortanca yaş 13 yıl) dahil edilmiştir. Özofagogastroduodenoskopi sırasında elde edilen periferik kan, özofageal ve duodenal biyopsi örneklerinden izole edilen lenfositler akım sitometrisi kullanılarak değerlendirildi. Notch-1, -2, -3 ve -4 reseptörleri CD45+ lenfositler, toplam T hücreleri, CD4+ T hücreleri, CD20+ B hücreleri, bellek T hücreleri, MAIT hücreleri ve toplam düzenleyici T hücrelerinde tespit edildi. Aktif EoE sırasında, sağlıklı kontroller ve EoE remisyon hastalarıyla karşılaştırıldığında özofageal CD45+ hücrelerinde önemli artış gözlendi (sırasıyla p=0,01 ve p=0,002). Aktif EoE sırasında lenfositlerdeki Notch reseptörlerinde, özellikle MAIT ve toplam Treg'lerdeki Notch-1 reseptörü için PBMC'lerde, özofagusta ve duodenumda önemli azalmalar kaydedildi. Topikal viskoz budesonid tedavisi bu anormalliklerin düzeltilmesine yardımcı oldu. EoE ve Notch reseptörlerinin histopatolojik özellikleri açısından, eozinofil sayısı ve aktif eozinofil degranülasyonu Notch reseptör dağılımlarıyla güçlü negatif korelasyonlar gösterdi. Bu bulgular, şiddetli bir inflamasyonun göstergesi olan daha yüksek eozinofil seviyeleri ve eozinofil degranülasyonunun, özellikle MAIT hücrelerinde, belirli lenfosit alt gruplarında daha düşük Notch sinyal aktivitesiyle ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Ek olarak, bazal hücre hiperplazisi (BCH) olan EoE hastaları, BCH'si olmayan EoE hastalarına göre daha az Notch reseptörü gösterdi ve bu da epitel bariyer disfonksiyonunda uygunsuz Notch sinyallemesinin olası katkısını vurgulamaktadır. Sonuç olarak, bu çalışma, hastalık şiddeti için bir biyobelirteç görevi görebilecek ve EoE'de Notch sinyallemesini düzenlemeyi amaçlayan hedefli tedavilerin geliştirilmesine yol açabilecek önemli bağışıklık hücresi popülasyonlarında Notch reseptörlerinin azalmış varlığını göstermektedir. Bu çalışma, EoE sırasında lenfositler üzerindeki Notch reseptörlerinin dağılımını araştıran ilk çalışma olması nedeniyle mevcut büyük araştırma boşluğunu doldurmaya yardımcı olduğundan, bu hastalığı tam olarak anlayabilmek için örneklem büyüklüğünü artırarak, daha derin immünfenotipleme, gen ekspresyonu ve fonksiyonel çalışmalar yaparak bu araştırmayı daha da genişletmek büyük önem taşımaktadır.
Özet (Çeviri)
Eosinophilic esophagitis (EoE) is a rare esophageal disease characterized by an isolated eosinophilic infiltration within the esophagus. Increasing incidence rates with limited diagnostic and treatment options, has resulted in a dire need for better understanding of this disease. Since dysregulated functioning of the immune cells has been noted during EoE, immunophenotypic studies assessing the esophageal immune environment have become necessary. The crucial role of T cells in the development of EoE, importance of Notch signaling for the development of T cells, understanding of dysregulated Notch signaling during allergic diseases, and the overlap of EoE with certain allergic features, has led to the hypothesis of an aberrant Notch signaling present during EoE. In this study, EoE children (n=17, median age 12 years) and healthy control children (n=7, median age 13 years) were included for elucidating the relation among Notch receptors and immune cells. Lymphocytes isolated from peripheral blood, esophageal and duodenal biopsy samples obtained during esophagogastroduodenoscopy were assessed using flow cytometry. Notch-1, -2, -3 and, -4 receptors were detected on CD45+ lymphocytes, total T cells, CD4+ T cells, CD20+ B cells, memory T cells, MAIT cells and total regulatory T cells. Significant increase of esophageal CD45+ cells was observed during active EoE, when compared to healthy controls and EoE remission patients (p=0.01 and p=0.002, respectively). Significant reductions of Notch receptors on lymphocytes, during active EoE, were noted across PBMCs, esophagus and duodenum, especially for the Notch-1 receptor on MAIT and total Tregs. Topical viscous budesonide treatment helped restore these abnormalities. In terms of histopathological characteristics of EoE and Notch receptors, eosinophil number and active eosinophil degranulation showed strong negative correlations with Notch receptor distributions. These findings suggest that the higher eosinophil levels and eosinophil degranulation, indicative of a severe inflammation, are associated with lower Notch signaling activity in specific lymphocyte subsets, especially in MAIT cells. Additionally, EoE patients with basal cell hyperplasia (BCH) showed less Notch receptors than EoE patients without BCH, highlighting the possible contribution of improper Notch signaling in epithelial barrier dysfunction. In conclusion, this study demonstrates the reduced presence of Notch receptors in key immune cell populations that may serve as a biomarker for disease severity and could lead towards the development of targeted therapies aimed at modulating Notch signaling in EoE. Since this study helps to fill the huge research gap present by being the first study in investigating the distribution of Notch receptors on lymphocytes during EoE, it is crucial to expand this research even further by increasing the sample size, performing deeper immunophenotyping, gene expression and functional studies in order to fully understand this disease.
Benzer Tezler
- Değişik kaynaklı MKH'lerin detaylı karakterizasyonu, lenfohematopoezi destekleyici özellikleri ve izolasyonunda cd271 antijeninin önemi
Detailed characterization of mscs from different sources, their ability to support lymphohematopoiesis and the importance of cd271 antigen for their isolation
GÖZDE AYDIN
Doktora
Türkçe
2018
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ FATİMA SUSANNA FAUSTİNA AERTS KAYA
- The role of notch signaling pathway in CD4 + CD25 + FOXP3 + T regulatory cell balance in Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında CD4 + CD25 + FOXP3 + T düzenleyici hücre dengesinde notch sinyal yolağının rolü
SEVAL KÜBRA KORKUNÇ
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Allerji ve İmmünolojiKoç ÜniversitesiSağlık Bilimleri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HASAN BAYRAM
- Genome editing of the IL-7 receptor gene locus using talens
Il-7 almaç geni̇nde talen protei̇nleri̇ i̇le genom mühendi̇sli̇ği̇
GÜLPERİ YALÇIN
Yüksek Lisans
İngilizce
2014
BiyokimyaSabancı ÜniversitesiBiyoloji Bilimleri ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MEHMET BATU ERMAN
- Investigation of notch signalling pathway proteins as potential biomarkers for differentiating multiple sclerosis subtypes
Multiple skleroz alt tiplerinin ayrımı için notch sinyal yolağı proteinlerinin biyobelirteç potansiyellerinin araştırılması
ZEYNEP ÖZTÜRK
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI
- A linkage analysis and a genome-wide association study on familial multiple sclerosis
Ailesel multipl skleroz'da bağlantı analizi ve genom çapı ilişkilendirme çalışması
ELİF EVEREST
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
Genetikİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EDA TAHİR TURANLI