Geri Dön

Şaperon aracılı otofajinin tümör gelişimindeki rolünün incelenmesi

Investigation of the role of chaperone-mediated autophagy in tumor progression

PDF İndir

  1. Tez No: 935058
  2. Yazar: ÖZLEM YILDIRIM
  3. Danışmanlar: PROF. DR. EVREN ÖNAY UÇAR
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Genetics, Molecular Medicine
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 124

Özet

Glioblastoma (GB), Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından 4. derece malign tümörler arasında sınıflandırılan, yetişkinlerde en yaygın ve en ölümcül primer beyin tümörüdür. GB, agresif bir klinik seyir izler ve mevcut tedavilere yanıt oranı düşüktür; genellikle yeni teşhis edilen hastalar yaklaşık bir yıl ortalama sağkalım süresine sahiptir. Bu nedenle, glioblastoma tedavisinde yeni hedeflerin geliştirilmesi büyük önem taşımaktadır. Özellikle, hücresel aktivitelerin düzenlenmesiyle etki edilebilen mekanizmalar arasında yer alan şaperon aracılı otofaji (“Chaperone Mediated Autophagy”, CMA) ile glioblastoma patogenezi arasındaki ilişkiyi detaylı bir şekilde anlamak, yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde kritik rol oynamaktadır. CMA, KFERQ-benzeri motif ile işaretlenmiş proteinlerin, lizozomlara yönlendirilerek parçalanmasını sağlayan bir otofaji türüdür. CMA'nın bazı kanser hücrelerinde yüksek seviyelerde olduğu ve bu hücrelere avantaj sağladığı düşünülmektedir. Bu otofaji türünün, hücredeki oksidatif stres nedeniyle hasar gören proteinlerin degradasyonunu teşvik ederek tümör hücrelerinin proliferasyonunu ve metastazını artırdığına dair kanıtlar mevcuttur. Öte yandan, CMA aktivitesinin bazı tümörlerde daha düşük olması durumunda, tümör ilerleyişinin ve agresyonunun yavaşlayabileceği de iddia edilmektedir. Bu bulgular, CMA aktivitesinin düzenlenmesinin kanser tedavisinde terapötik bir strateji olarak kullanılabileceğini göstermektedir. Bu tez çalışmasında, glioblastoma hastaları ile kontrol gruplarındaki otofaji ve CMA ile ilişkili bazı proteinlerin ekspresyon düzeyleri ve gen ekspresyonundaki değişiklikler incelenmiştir. Transkriptom analizi sonuçları, GB hücrelerinde anlamlı şekilde değişen gen ekspresyonlarını ortaya koymuştur. Özellikle, PRKCG, DDN, RAB3A, SNCG ve NEFL gibi nörolojik süreçlerde önemli rol oynayan genlerin ekspresyonundaki düşüş, glioblastoma hücrelerinin normal sinirsel işlevlerden saparak invaziv ve malign özellikler kazandığını göstermektedir. Bunun yanında, MSH5, AGER, PABPC1L, ATG5 ve SPOCD1 gibi genlerdeki artış, hücrelerin metabolik ve adaptif mekanizmalarını güçlendirerek genetik stabiliteyi korumak için kritik bir rol oynadığını ortaya koymaktadır. Gen Ontolojisi (GO) ve KEGG yolak analizi, GB hücrelerinde enerji metabolizması, sinyal iletimi ve immün yanıt düzenleyici yolakların aktif olduğunu, ancak hücre iletişimi ve sinaptik iletim gibi nörolojik işlevlerle ilişkili yolaklarda ekspresyon düşüşü gözlemlendiğini ortaya koymaktadır. Bu bulgular, glioblastoma hücrelerinin biyolojik süreçlerde yeniden programlandığını ve invazyon ile immün sistemden kaçış gibi temel süreçlerdeki değişiklikleri göstermektedir. Glioblastoma dokularındaki şaperon proteinlerinin (Hsc70, Hsp70 ve Hsp90) ekspresyon düzeylerinde gözlemlenen azalma, GB hücrelerinde stres yanıtı mekanizmalarının bozulduğunu ve bu hücrelerin stres koşullarına adaptasyon yeteneklerinin azaldığını göstermektedir. Yapılan çalışmalar, Hsc70 protein ekspresyonundaki azalma ile tümör hücrelerinin invazyon fenotipindeki değişikliklerin ilişkilendirilebileceğini ortaya koymaktadır. Ayrıca, ATG5 ve LC3A gibi otofaji ile ilişkili proteinlerin artışı, GB hücrelerinin metabolik esnekliklerini artırarak hayatta kalma stratejilerini güçlendirdiğini göstermektedir. Otofaji yolaklarının, özellikle ATG5'in, glioblastoma patogenezindeki rolü önemli bir araştırma alanı olup, bu yolakların hedeflenmesi potansiyel terapötik stratejiler arasında yer almaktadır. Sonuç olarak, bu tez çalışması, glioblastoma patogenezinde otofaji, CMA ve stres yanıtı süreçlerinin önemli bir rol oynadığını ve bu mekanizmaların terapötik hedefler olarak değerlendirilmesinin potansiyelini vurgulamaktadır. Özellikle şaperon proteinleri ve otofaji yolaklarının bu hastalıkta nasıl bir etkiye sahip olduğu daha derinlemesine incelenmeli ve bu mekanizmaların tedavi stratejilerine entegrasyonu sağlanmalıdır. Bu bulgular, glioblastomanın biyolojisinin daha iyi anlaşılmasına ve daha etkili tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine katkı sağlayabilir.

Özet (Çeviri)

Glioblastoma (GB) is classified as a grade IV malignant tumor by the World Health Organization (WHO) and is the most common and lethal primary brain tumor in adults. GB follows an aggressive clinical course, and the response rate to current therapies is low, with newly diagnosed patients typically having an average survival time of approximately one year. Therefore, developing new therapeutic targets for glioblastoma treatment is of great importance. Specifically, understanding the relationship between chaperone-mediated autophagy (CMA) and glioblastoma pathogenesis, which involves cellular processes that can be regulated, plays a critical role in the development of new treatment strategies. CMA is a type of autophagy that directs KFERQ-like motif-tagged proteins to lysosomes for degradation. It is thought that CMA is elevated in certain cancer cells, providing them with a growth advantage. Evidence exists that this form of autophagy promotes tumor cell proliferation and metastasis by facilitating the degradation of damaged proteins resulting from oxidative stress in the cell. On the other hand, it has been suggested that reduced CMA activity in some tumors may slow tumor progression and aggression. These findings suggest that regulating CMA activity could serve as a therapeutic strategy for cancer treatment. This thesis investigates the expression levels of proteins associated with autophagy and CMA in glioblastoma patients and control groups, as well as changes in gene expression. Transcriptomic analysis revealed significant alterations in gene expression in GB cells. Specifically, the downregulation of genes such as PRKCG, DDN, RAB3A, SNCG, and NEFL, which are involved in critical neurological processes, indicates that glioblastoma cells deviate from normal neural functions and acquire invasive and malignant characteristics. Additionally, the upregulation of genes like MSH5, AGER, PABPC1L, ATG5, and SPOCD1 suggests that these genes enhance the cells' metabolic and adaptive mechanisms, playing a crucial role in maintaining genetic stability in GB cells. Gene Ontology (GO) and KEGG pathway analysis show that energy metabolism, signaling, and immune response-regulatory pathways are active in GB cells, while expression in pathways related to cell communication and synaptic transmission—critical neurological functions—was reduced. These findings highlight that glioblastoma cells undergo reprogramming in biological processes, emphasizing alterations in essential processes like invasion and immune evasion. The observed reduction in the expression of chaperone proteins (Hsc70, Hsp70, and Hsp90) suggests a disruption in stress response mechanisms and a decreased ability of GB cells to adapt to stress conditions. Literature reviews indicate that a decrease in Hsc70 expression is associated with changes in the invasion phenotype of tumor cells. Furthermore, the increased expression of autophagy-related proteins such as ATG5 and LC3A suggests that GB cells enhance their metabolic flexibility, strengthening survival strategies. Autophagy pathways, particularly those involving ATG5, are important research areas in glioblastoma pathogenesis, and targeting these pathways could be a potential therapeutic approach. In conclusion, this thesis emphasizes the critical role of autophagy, CMA, and stress response processes in glioblastoma pathogenesis and underscores their potential as therapeutic targets. A deeper understanding of the effects of chaperone proteins and autophagy pathways in this disease is needed, and integrating these mechanisms into therapeutic strategies should be pursued. These findings could contribute to a better understanding of glioblastoma biology and the development of more effective treatment approaches.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    421242

    Understanding the interplay between anti-apoptotic BAG-1 and AKT in mTORC1-mediated autophagy in breast cancer cell lines

    mTORC1 aracılı otofajide anti-apoptotik BAG-1-AKT etkileşiminin meme kanseri hücre hatlarında araştırılması

    ILGIN IŞILTAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY

  2. Tez No

    867050

    Assessment of the effects of melatonin on the funtional deficits induced by cellular stress in obese donor derived mesenchymal STEM cells

    Melatonin'in obez donor mezenkimal kök hücrelerinde hücresel strese bağlı olarak oluşan fonksiyon bozuklukları üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi

    ECE GİZEM POLAT

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyolojiHacettepe Üniversitesi

    Kök Hücre Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. FATİMA SUSANNA FAUSTINA AERTS KAYA

  3. Tez No

    878599

    EdU molekülünün şaperon aracılı otofajideki rolü

    The role of the EdU molecule in chaperone-mediated autophagy

    CEREN GENCEL GÜLER

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Biyoteknolojiİstanbul Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EVREN ÖNAY UÇAR

  4. Tez No

    710019

    Investigation of molecular mechanisms of lipid droplets catabolic pathways and their interactions in ichthyosis disease

    İktiyoz hastalığında yağ damlacıkları yıkım mekanizmalarının birbirleri ile etkileşimlerinin moleküler düzeyde araştırılması

    HALE KESİM

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    BiyolojiSabancı Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ÖZLEM KUTLU

  5. Tez No

    688939

    Glukozilseramidaz-beta gen mutasyonlarının dopaminerjik nöronlarda α-sinüklein yıkım mekanizmaları üzerindeki etkilerinin araştırılması

    Investigation of the effects of glucosylceramidase-beta gene mutations on α-synuclein degradation mechanisms in dopaminergic neurons

    GİZEM ÖNAL

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    Tıbbi BiyolojiHacettepe Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SERAP DÖKMECİ

Geri Dön