Şaperon aracılı otofajinin tümör gelişimindeki rolünün incelenmesi
Investigation of the role of chaperone-mediated autophagy in tumor progression
- Tez No: 935058
- Danışmanlar: PROF. DR. EVREN ÖNAY UÇAR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Genetics, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Glioblastoma (GB), Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından 4. derece malign tümörler arasında sınıflandırılan, yetişkinlerde en yaygın ve en ölümcül primer beyin tümörüdür. GB, agresif bir klinik seyir izler ve mevcut tedavilere yanıt oranı düşüktür; genellikle yeni teşhis edilen hastalar yaklaşık bir yıl ortalama sağkalım süresine sahiptir. Bu nedenle, glioblastoma tedavisinde yeni hedeflerin geliştirilmesi büyük önem taşımaktadır. Özellikle, hücresel aktivitelerin düzenlenmesiyle etki edilebilen mekanizmalar arasında yer alan şaperon aracılı otofaji (“Chaperone Mediated Autophagy”, CMA) ile glioblastoma patogenezi arasındaki ilişkiyi detaylı bir şekilde anlamak, yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde kritik rol oynamaktadır. CMA, KFERQ-benzeri motif ile işaretlenmiş proteinlerin, lizozomlara yönlendirilerek parçalanmasını sağlayan bir otofaji türüdür. CMA'nın bazı kanser hücrelerinde yüksek seviyelerde olduğu ve bu hücrelere avantaj sağladığı düşünülmektedir. Bu otofaji türünün, hücredeki oksidatif stres nedeniyle hasar gören proteinlerin degradasyonunu teşvik ederek tümör hücrelerinin proliferasyonunu ve metastazını artırdığına dair kanıtlar mevcuttur. Öte yandan, CMA aktivitesinin bazı tümörlerde daha düşük olması durumunda, tümör ilerleyişinin ve agresyonunun yavaşlayabileceği de iddia edilmektedir. Bu bulgular, CMA aktivitesinin düzenlenmesinin kanser tedavisinde terapötik bir strateji olarak kullanılabileceğini göstermektedir. Bu tez çalışmasında, glioblastoma hastaları ile kontrol gruplarındaki otofaji ve CMA ile ilişkili bazı proteinlerin ekspresyon düzeyleri ve gen ekspresyonundaki değişiklikler incelenmiştir. Transkriptom analizi sonuçları, GB hücrelerinde anlamlı şekilde değişen gen ekspresyonlarını ortaya koymuştur. Özellikle, PRKCG, DDN, RAB3A, SNCG ve NEFL gibi nörolojik süreçlerde önemli rol oynayan genlerin ekspresyonundaki düşüş, glioblastoma hücrelerinin normal sinirsel işlevlerden saparak invaziv ve malign özellikler kazandığını göstermektedir. Bunun yanında, MSH5, AGER, PABPC1L, ATG5 ve SPOCD1 gibi genlerdeki artış, hücrelerin metabolik ve adaptif mekanizmalarını güçlendirerek genetik stabiliteyi korumak için kritik bir rol oynadığını ortaya koymaktadır. Gen Ontolojisi (GO) ve KEGG yolak analizi, GB hücrelerinde enerji metabolizması, sinyal iletimi ve immün yanıt düzenleyici yolakların aktif olduğunu, ancak hücre iletişimi ve sinaptik iletim gibi nörolojik işlevlerle ilişkili yolaklarda ekspresyon düşüşü gözlemlendiğini ortaya koymaktadır. Bu bulgular, glioblastoma hücrelerinin biyolojik süreçlerde yeniden programlandığını ve invazyon ile immün sistemden kaçış gibi temel süreçlerdeki değişiklikleri göstermektedir. Glioblastoma dokularındaki şaperon proteinlerinin (Hsc70, Hsp70 ve Hsp90) ekspresyon düzeylerinde gözlemlenen azalma, GB hücrelerinde stres yanıtı mekanizmalarının bozulduğunu ve bu hücrelerin stres koşullarına adaptasyon yeteneklerinin azaldığını göstermektedir. Yapılan çalışmalar, Hsc70 protein ekspresyonundaki azalma ile tümör hücrelerinin invazyon fenotipindeki değişikliklerin ilişkilendirilebileceğini ortaya koymaktadır. Ayrıca, ATG5 ve LC3A gibi otofaji ile ilişkili proteinlerin artışı, GB hücrelerinin metabolik esnekliklerini artırarak hayatta kalma stratejilerini güçlendirdiğini göstermektedir. Otofaji yolaklarının, özellikle ATG5'in, glioblastoma patogenezindeki rolü önemli bir araştırma alanı olup, bu yolakların hedeflenmesi potansiyel terapötik stratejiler arasında yer almaktadır. Sonuç olarak, bu tez çalışması, glioblastoma patogenezinde otofaji, CMA ve stres yanıtı süreçlerinin önemli bir rol oynadığını ve bu mekanizmaların terapötik hedefler olarak değerlendirilmesinin potansiyelini vurgulamaktadır. Özellikle şaperon proteinleri ve otofaji yolaklarının bu hastalıkta nasıl bir etkiye sahip olduğu daha derinlemesine incelenmeli ve bu mekanizmaların tedavi stratejilerine entegrasyonu sağlanmalıdır. Bu bulgular, glioblastomanın biyolojisinin daha iyi anlaşılmasına ve daha etkili tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine katkı sağlayabilir.
Özet (Çeviri)
Glioblastoma (GB) is classified as a grade IV malignant tumor by the World Health Organization (WHO) and is the most common and lethal primary brain tumor in adults. GB follows an aggressive clinical course, and the response rate to current therapies is low, with newly diagnosed patients typically having an average survival time of approximately one year. Therefore, developing new therapeutic targets for glioblastoma treatment is of great importance. Specifically, understanding the relationship between chaperone-mediated autophagy (CMA) and glioblastoma pathogenesis, which involves cellular processes that can be regulated, plays a critical role in the development of new treatment strategies. CMA is a type of autophagy that directs KFERQ-like motif-tagged proteins to lysosomes for degradation. It is thought that CMA is elevated in certain cancer cells, providing them with a growth advantage. Evidence exists that this form of autophagy promotes tumor cell proliferation and metastasis by facilitating the degradation of damaged proteins resulting from oxidative stress in the cell. On the other hand, it has been suggested that reduced CMA activity in some tumors may slow tumor progression and aggression. These findings suggest that regulating CMA activity could serve as a therapeutic strategy for cancer treatment. This thesis investigates the expression levels of proteins associated with autophagy and CMA in glioblastoma patients and control groups, as well as changes in gene expression. Transcriptomic analysis revealed significant alterations in gene expression in GB cells. Specifically, the downregulation of genes such as PRKCG, DDN, RAB3A, SNCG, and NEFL, which are involved in critical neurological processes, indicates that glioblastoma cells deviate from normal neural functions and acquire invasive and malignant characteristics. Additionally, the upregulation of genes like MSH5, AGER, PABPC1L, ATG5, and SPOCD1 suggests that these genes enhance the cells' metabolic and adaptive mechanisms, playing a crucial role in maintaining genetic stability in GB cells. Gene Ontology (GO) and KEGG pathway analysis show that energy metabolism, signaling, and immune response-regulatory pathways are active in GB cells, while expression in pathways related to cell communication and synaptic transmission—critical neurological functions—was reduced. These findings highlight that glioblastoma cells undergo reprogramming in biological processes, emphasizing alterations in essential processes like invasion and immune evasion. The observed reduction in the expression of chaperone proteins (Hsc70, Hsp70, and Hsp90) suggests a disruption in stress response mechanisms and a decreased ability of GB cells to adapt to stress conditions. Literature reviews indicate that a decrease in Hsc70 expression is associated with changes in the invasion phenotype of tumor cells. Furthermore, the increased expression of autophagy-related proteins such as ATG5 and LC3A suggests that GB cells enhance their metabolic flexibility, strengthening survival strategies. Autophagy pathways, particularly those involving ATG5, are important research areas in glioblastoma pathogenesis, and targeting these pathways could be a potential therapeutic approach. In conclusion, this thesis emphasizes the critical role of autophagy, CMA, and stress response processes in glioblastoma pathogenesis and underscores their potential as therapeutic targets. A deeper understanding of the effects of chaperone proteins and autophagy pathways in this disease is needed, and integrating these mechanisms into therapeutic strategies should be pursued. These findings could contribute to a better understanding of glioblastoma biology and the development of more effective treatment approaches.
Benzer Tezler
- Schizosaccharomyces pombe Lindner Str. liquefaciens(Osterwalder)'de farklı ortam koşullarının bakır metabolizması üzerine etkileri
Effect of different environmental conditions on copper metabolism of Schizosaccharomyces pombe Lindner Str. liquefaciens(Osterwalder)
ÇAĞATAY TARHAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2003
Biyolojiİstanbul ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞEGÜL TOPAL SARIKAYA
- Chlamydomonas reinhardtii yeşil alginde ağır metal stresi varlığında ısı şoku proteini ve metallotiyonin ekspresyonunun incelenmesi
Expression analysis of heat shock protein and metallothionein against heavy metal stress in Chlamydomonas reinhardtii green algae
GÜNSELİ KURT
Yüksek Lisans
Türkçe
2003
BiyolojiYıldız Teknik ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NEZHUN GÖREN
PROF. DR. ABDUL REZZAK MEMON
- Heksozaminidaz enzimi alfa-altbirim genindeki 12 bazçiftlik delesyon mutasyonunun heksozaminidaz enzimi beta-altbirim geninde in vitro mutagenez ile oluşturulması ve proteine etkilerinin araştırılması
Reproducing the 12 bp deletion mutation of alpha-subunit gene of hexosaminidase into the beta-subunit gene of hexosaminidase by in vitro mutagenesis and analysing its effects on protein
İNCİLAY SİNİCİ
- Abiyotik stresle ilişkili genlerin mRNA farklılık gösterim tekniği kullanılarak belirlenmesi ve karakterize edilmesi
Identification and characterization of abiotic stress-related genes by using mRNA differential display technique
DİĞDEM AKTOPRAKLIGİL
- Identification and characterisation of two endoplasmic reticulum protein isoforms encoded by senescence-associated FAM134B gene
Hücre yaşlanmasıyla ilintli FAM134B geni tarafından kodlanan iki endoplasmik retikulum protein izoformunun belirlenmesi ve karakterizasyonu
NİLGÜN TAŞDEMİR
Yüksek Lisans
İngilizce
2008
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET ÖZTÜRK