Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hücrelerinde Palbosiklib ve Olaparib'in birlikte antikanserojen etkisinin araştırılması
Investigation of combined anticarcinogenic effects of Palbociklib and Olaparib on non-small cell lung cancer cells
- Tez No: 939309
- Danışmanlar: PROF. DR. ERDEM GÖKER
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Onkoloji, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Akciğer kanseri, Küçük hücreli dışı akciğer kanseri, Olaparib, Palbosiklib, Lung cancer, Non-small cell lung cancer, Olaparib, Palbociclib
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 89
Özet
Giriş ve Amaç : Akciğer kanseri dünyada kanser ölümlerinin önde gelen nedeni olmaya devam ediyor. Son on yılda, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) alanında önemli ilerlemeler kaydedildi. Akciğer kanserinin tedavisinde, EGFR, ALK, ROS1 ve NTRK mutasyonları olan hastalarda tirozin kinaz inhibitörlerinin kullanımıyla başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Bununla birlikte bireyselleştirilmiş tıp, kanser önleme, tanı, prognoz ve tedavide giderek daha önemli bir role sahip oluyor. Özellikle yakın zamanda tedavide artan etkinlik ve/veya azaltılmış toksisite sunan moleküler hedefli tedavilerin rutin klinik uygulamaya girmesiyle bireyselleştirilmiş tıbbın önemi gösterilmiştir. Poli(ADP-riboz) polimeraz (PARP), DNA tek iplikli kırılmalarından (SSB'ler) sitotoksik çift iplik kırılmalarını (DSB'ler) oluşumunu önleyen DNA onarım enzimleridir. PARP inhibitörleri (PARPi) küçük moleküllü ilaçlar olarak ortaya çıkmıştır . Bunlar arasında Olaparib bugüne kadar bildirilen en başarılı PARPi'dir. PARP inhibitörleri umut verici terapötik etkiler göstermiş olsa da, tek ajan olarak kullanılan PARPi klinik olarak germ hattı meme kanseri duyarlılık geninde (BRCA) mutasyonu olan hastalarla sınırlıdır. BRCA1/2 genlerinde mutasyonları barındıran yumurtalık ve meme kanserlerinin tedavisinde onaylanmıştır. Bu ajanlar, PARP enzimlerini hedef almanın yanı sıra homolog rekombinasyon (HR) eksiklikleri olan kanser hücrelerini seçici olarak hedefleyerek terapötik anlamda umut vadetmektedir. Çeşitli DNA'ya zarar veren kemoterapiler, radyoterapiler, immünoterapiler ve diğer hedefe yönelik tedaviler ile PARPi kombinasyonları A549 hücre hattı çalışmaları gibi klinik öncesi modellerde ve klinik çalışmalarda incelenmiştir. Bu çalışmalarda PARPi'ye karşı direncin üstesinden gelme ve BRCA mutasyonu olmayan kanserleri tedavi etme potansiyeli ilaç sinerjizmlerinin bir sonucu olarak gösterilmiştir. Bu sinerjistik etkinin altında artan çift iplik kırılmaları (DSB), DNA hasarı ve daha sonra apoptoz yoluyla hücre ölümüne yol açan reaktif oksijen türleri (ROS) seviyelerinin eşlik ettiği bulunmuştur. Materyal ve Metod: Bu çalışma, Tülay Aktaş Onkoloji Hastanesi Tıbbi Onkoloji Araştırma Laboratuvarı'nda gerçekleştirilmiştir. Çalışmada A549 hücre hattı kullanılmıştır. A549 hücre hattı insan kaynaklı küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücre hattıdır. A549 hücre hattına Olaparib (2-128 µM) ve palbosiklibin (1-64 µM) artan konsantrasyonlarının ayrı ayrı ve kombine olarak uygulanmıştır. 48.saat sonunda kullanılan dozların hücre canlılığına olan etkisi MTT testi ile değerlendirilmiştir. Bulgular: A549 hücre hattında olaparib ve palbosiklib tek başına uygulandığında doz ve zaman bağımlı olarak hücre canlılığını azaltmıştır. 48.saat IC50 değeri olaparib için 102,8 µM , palbosiklib içinse 68,57 µM olarak belirlenmiştir. Olaparib ve palbosiklibin değişen dozlardaki kombinasyonları hücre canlılığını daha fazla azalttığı istatiksel anlamlı olarak saptanmıştır. Sonuç: Olaparib ve palbosiklibin kombine kullanımı hücre canlılığı üzerinde her iki ajan için monoterapiden daha fazla azalma sağlamıştır. Bu yeni ajanların kullanım alanı ve kombinasyonları ile ilgili birçok soru hala cevapsız kalmaktadır. Ancak son çalışmalar bu alanın hızla geliştiğini ve gelecek için umut verici olduğunu göstermektedir. Çalışmamızdaki sonuçlarımız da, olaparib ve palbosiklib kombine tedavisinin akciğer kanseri hastalarında umut verici bir terapötik bir kombinasyon tedavisi olabileceğini düşündürmektedir. Ancak olaparib ve palbosiklib kombinasyonunun hücre canlılığına olan etkisinin altında yatan mekanizmalarını daha iyi anlayabilmek ve bu tedavi yaklaşımından yararlanma olasılığı en yüksek olan hastaları saptayacak biyobelirteçleri tanımlayabilmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.
Özet (Çeviri)
Introduction and purpose : Lung cancer, remains the leading cause of cancer deaths in the world. Over the past decade, significant advances have been made in the field of non-small cell lung cancer (NSCLC). Successful results have been achieved with the use of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of lung cancer in patients with EGFR, ALK, ROS1 and NTRK mutations. However, individualized medicine has an increasingly important role in cancer prevention, diagnosis, prognosis and treatment. The importance of individualized medicine has been demonstrated, especially recently, with the introduction of molecularly targeted therapies into routine clinical practice that offer increased treatment efficacy and/or reduced toxicity. Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) are DNA repair enzymes that prevent the formation of cytotoxic double-strand breaks (DSBs) from DNA single-strand breaks (SSBs). PARP inhibitors (PARPi) are small molecule drugs. Among these, Olaparib is the most successful PARPi reported to date. Although PARP inhibitors have shown promising therapeutic effects, PARPi used as a single agent is clinically limited to patients with mutations in the germline breast cancer susceptibility gene (BRCA). It is approved for the treatment of ovarian and breast cancers harboring mutations in the BRCA1/2 genes. These agents are promising therapeutically by targeting PARP enzymes as well as by selectively targeting cancer cells with homologous recombination (HR) deficiencies. Combinations of PARPi with various DNA-damaging chemotherapies, radiotherapies, immunotherapies, and other targeted therapies have been studied in preclinical models and clinical studies, such as A549 cell line studies. In these studies, the potential to overcome resistance to PARPi and treat cancers without BRCA mutations has been demonstrated as a result of drug synergisms. This synergistic effect is explained by increased double-strand breaks (DSBs), DNA damage and increased levels of reactive oxygen species (ROS). Reactive oxygen species cause cell death through apoptosis. Materials and Methods: This study was carried out in the Medical Oncology Research Laboratory of Tülay Aktaş Oncology Hospital. A549 cell line was used in the study. A549 cell line is a human non-small cell lung cancer cell line. Increasing concentrations of Olaparib (2-128 µM) and palbociclib (1-64 µM) were applied separately and in combination to the A549 cell line. At the end of the 48th hour, the effect of the doses used on cell viability was evaluated by the MTT test. Results: When administered alone, olaparib and palbociclib decreased cell viability in a dose- and time-dependent manner in the A549 cell line. The 48th hour IC50 value was determined as 102.8 µM for olaparib and 68.57 µM for palbociclib. Combinations of olaparib and palbociclib at varying doses were found to decrease cell viability more, with statistical significance. Conclusion: The combined use of olaparib and palbociclib resulted in a greater reduction in cell viability than monotherapy for either agent. Many questions remain unanswered regarding the use and combinations of these new agents. However, recent studies show that this field is developing rapidly and is promising for the future. Our results in our study also suggest that the combined treatment of olaparib and palbociclib may be a promising therapeutic combination treatment in lung cancer patients. However, further studies are needed to better understand the mechanisms underlying the effect of the combination of olaparib and palbociclib on cell viability and to identify biomarkers that will identify patients most likely to benefit from this treatment approach.
Benzer Tezler
- Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hücre hattında palbosiklib ve kabozantinib kombinasyonunun antitümoral etkisinin değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
ONUR OZAN ARSLAN
- A549 küçük hücreli dışı akciğer kanseri hücrelerinde cdk 4/6 inhibitörü palbociclib'in enflamasyon ile ilgili etkilerinin araştırılması
Investigation of infammation-related effects of cdk 4/6 inhibitor palbociclib in a549 non-small cell lung cancer cells
ŞULE KAYA
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Biyolojiİstanbul Kültür ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEYNEP NARÇİN ÜNSAL
- Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hücrelerinde ezrin ve EGFR ilişkisinin incelenmesi
Evaluation of ezrin and EGFR interaction in non small cell lung cancer cells
YASEMİN SAYGIDEĞER KONT
Doktora
Türkçe
2015
Moleküler TıpDokuz Eylül ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SAFİYE NEŞE ATABEY
PROF. DR. AYKUT ÜREN
- Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hücrelerinde EGFR' nin PD-L1 üzerine etkisinin ve ilişkili yolakların incelenmesi
Investigation of the effect of EGFR on PD-L1 and related pathways in non-small cell lung cancer cells
BÜŞRA ESER ÇAVDARTEPE
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
GenetikSelçuk ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ NADİR KOÇAK
- Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde PI3K/AKT/NF-κB yolağının aktivasyonu ile indüklenen mikroRNA'ların biyolojik aktivitelerinin araştırılması
The investigation of the biological activity of microRNAs induced via PI3K/AKT/NF-κB pathway activity in non-small cell lung aancer
ŞAKİR AKGÜN
Doktora
Türkçe
2019
Tıbbi BiyolojiPamukkale ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HAKAN AKÇA