Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hücre hattında palbosiklib ve kabozantinib kombinasyonunun antitümoral etkisinin değerlendirilmesi
Başlık çevirisi mevcut değil.
- Tez No: 960353
- Danışmanlar: PROF. DR. ERDEM GÖKER
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Onkoloji, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Giriş ve Amaç: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), sıklıkla ileri evrede saptanan ve sistemik tedavilere karşı sınırlı etkinlik gösteren, biyolojik olarak agresif bir malignite türüdür. KHDAK'da en sık karşılaşılan genetik değişikliklerden biri olan KRAS mutasyonu, tümör hücrelerinde reseptör tirozin kinaz (RTK) sinyal yolaklarının aktivasyonunu artırmakta; bunun yanı sıra TP53, STK11 ve CDKN2A gibi genlerdeki eş zamanlı değişiklikler, tümör hücrelerinin hedefe yönelik tedavilere direnç geliştirmesine katkıda bulunmaktadır. RTK sinyallemesi, hücre döngüsünün önemli bir düzenleyicisi olan siklin D-siklin bağımlı kinaz4/6 (CDK4/6) kompleksi üzerinden hücre proliferasyonunu destekler. Bu kompleksin aktivitesi, retinoblastom (Rb) proteininin fosforilasyonu ile hücre döngüsünün G1'den S fazına geçişini kolaylaştırır. Bu biyolojik mekanizmalar doğrultusunda, RTK inhibitörlerinin CDK4/6 inhibitörleriyle birlikte uygulanması, KRAS mutasyonu taşıyan tümör hücrelerinde tedaviye yanıtı artırabilecek potansiyel bir sinerjik etki oluşturabilir. Bu çalışmada, KRAS mutant KHDAK hücre hattı olan A549 üzerinde, çok hedefli bir RTK inhibitörü olan kabozantinib ve CDK4/6 inhibitörü palbosiklibin tekli ve kombinasyon tedavileri ile sitotoksik etkileri değerlendirilmiştir. Materyal ve Yöntem: Çalışma, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tülay Aktaş Onkoloji Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Araştırma Laboratuvarı'nda gerçekleştirilmiştir. İnsan kaynaklı A549 KHDAK hücre hattı üzerinde, artan dozlarda palbosiklib (1–64 μM) ve kabozantinib (1–64 μM) 48 saat uygulanmıştır. Her iki ajan, farklı konsantrasyonlarda hem tekli hem de kombine olarak hücrelere uygulanmış ve 48. saatte hücre canlılığı MTT (3-(4,5-dimetil tiyazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolium bromür) testi ile değerlendirilmiştir. Bulgular: Çalışmada hem palbosiklib hem de kabozantinib tek başına kullanıldığında doz bağımlı olarak hücre canlılığını azaltmıştır. A549 hücre hattında, 48.saatte yapılan değerlendirmelerde palbosiklib için Inhibitory Concentration 50 (IC50) değeri 43,43 μM, kabozantinib için belirgin sitotoksik etki izlenmiş olsa da IC₅₀ değeri tanımlanamamıştır. Kombinasyon tedavisi, tekli tedavilere göre anlamlı düzeyde daha fazla sitotoksik etki oluşturmuş, bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.
Özet (Çeviri)
Introduction and Aim: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is a biologically aggressive malignancy that is often diagnosed at an advanced stage and exhibits limited responsiveness to systemic therapies. One of the most common genetic alterations in NSCLC is the KRAS mutation, which enhances the activation of receptor tyrosine kinase (RTK) signaling pathways in tumor cells. Concurrent alterations in genes such as TP53, STK11, and CDKN2A further contribute to resistance against targeted therapies. RTK signaling promotes cell proliferation through the cyclin D–cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) complex, a key regulator of cell cycle progression. Activation of this complex facilitates the transition from G1 to S phase via phosphorylation of the retinoblastoma (Rb) protein. Based on these biological mechanisms, the co-administration of RTK inhibitors with CDK4/6 inhibitors may induce a synergistic effect that enhances therapeutic response in KRAS-mutant tumor cells. This study aimed to evaluate the cytotoxic effects of cabozantinib, a multi-targeted RTK inhibitor, and palbociclib, a CDK4/6 inhibitor, both as monotherapy and in combination, in the KRAS-mutant NSCLC cell line A549. Materials and Methods: The study was conducted at the Research Laboratory of the Department of Medical Oncology, Tülay Aktaş Oncology Hospital, Faculty of Medicine, Ege University. Human-derived A549 NSCLC cells were treated with increasing concentrations of palbociclib (1–64 μM) and cabozantinib (1–64 μM) for 48 hours. Both agents were applied individually and in combination at various concentrations. Cell viability was assessed at the 48-hour mark using the MTT assay (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide). Results: Both palbociclib and cabozantinib demonstrated dose-dependent cytotoxic effects when administered individually. At 48 hours, the IC₅₀ value for palbociclib was determined to be 43.43 μM. Although cabozantinib exhibited significant cytotoxic activity, its Inhibitory Concentration 50 (IC50) value could not be determined. The combination therapy resulted in significantly greater cytotoxicity compared to monotherapies, and this difference was statistically significant. Conclusion: In the KRAS-mutant NSCLC cell line, the combination of the CDK4/6 inhibitor palbociclib and the multi-targeted RTK inhibitor cabozantinib exerted a potent synergistic effect in suppressing cell proliferation. This study highlights the potential benefit of this combination, particularly in resistant tumor profiles with concurrent mutations, and provides a scientific rationale for further preclinical and clinical investigations.
Benzer Tezler
- Landsat uydusu aracılığı ile elde edilen görüntülerin sınıflandırılmaları ve bunlara ilişkin bilgisayar programlarının hazırlanması
Başlık çevirisi yok
G. FERZAN KÜÇÜKA
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolEge ÜniversitesiBilgisayar Bilimleri ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HALİS PÜSKÜLCÜ
- Dokuma kumaşlarda örgü tipinin ham kumaşın boyutları ve geometrik özellikleri üzerindeki etkilerinin araştırılması
Başlık çevirisi yok
EMEL ÖNDER
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Tekstil ve Tekstil MühendisliğiEge ÜniversitesiTekstil Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜNGÖR BAŞER
- Çocuklarda akut stres hiperglisemisinde hormonal değişikliklerin ve kısa süreli prognozun incelenmesi
Başlık çevirisi yok
AYGÜN DİNDAR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1987
Çocuk Sağlığı ve Hastalıklarıİstanbul ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hemşireliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HÜLYA GÜNÖZ
- İki katlı pamuk ipliklerinden dokunan kumaşlarda örgüye bağlı olarak maksimum atkı sıklığının değişimi üzerinde bir araştırma
Başlık çevirisi yok
MELTEM ASLI NARTER
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Tekstil ve Tekstil MühendisliğiEge ÜniversitesiTekstil Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜNGÖR BAŞER
- Manisa yöresinde domateste anlaşmalı tarım ve karşılaşılan sorunlar
Başlık çevirisi yok
OSMAN MURAT KOÇTÜRK
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Gıda MühendisliğiEge ÜniversitesiTarım Ekonomisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. METİN TALİM