Variant impact prediction in the obscurin and trio protein families through evolutionary conservation and structural analysis
Obscurin ve trio protein ailelerinde evrimsel korunum ve yapisal anali̇z yoluyla varyant etki tahmini
- Tez No: 943187
- Danışmanlar: DOÇ. DR. YEŞİM AYDIN SON
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoistatistik, Biyoloji, Genetik, Biostatistics, Biology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: DNA mutasyon analizi, Protein analizleri, Protein yapı tahmini, İşlemsel biyoloji, DNA mutational analysis, Protein analysis, Protein structure prediction, Computational biology
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Enformatik Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Sağlık Bilişimi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Tıbbi Bilişim Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Obscurin ve Trio protein aileleri, kas gelişimi ve nöronal sinyalleşmede önemli rolleri olan evrimsel ilişkili proteinleri temsil eder. Bu çalışmada, kinaz, Dbl-homoloji (DH), CRAL/TRIO ve immünoglobulin olmak üzere dört temel yapısal alanın kapsamlı filogenetik analizi yoluyla, bu protein ailelerinin omurgalı soyları boyunca evrimsel ilişkileri belirlenmiştir. Bulgular, atasal Titin ve Mcf2 proteinlerinin atasal Obscurin ve Trio protein ailelerini oluşturmak için homolog rekombinasyona uğradığı ve sonradan türe özgü adaptasyonlar geçirdiği evrimsel modelini desteklemektedir. İmmünoglobulin alanlarının dizi karşılaştırması, omurgalılar genelinde korunmuş N-terminal ve C-terminal kümeler ortaya çıkarmış ve bu evrimsel model için daha fazla kanıt sağlamıştır. Bu evrimsel bulgular üzerine, çalışmanın odağı, insan DH alanlarında bildirilen tüm patojenik varyantların üçte birini barındıran Trio N-terminal DH alanına (TrioN) yöneltilmiştir. Trio öncelikle nöronal göç, akson rehberliği ve sinaps oluşumunda işlev görür ve mutasyonları zihinsel engellilik ve otizm spektrum bozuklukları dahil olmak üzere nörogelişimsel bozukluklarla ilişkilidir. TrioNsight, TrioN ve benzer 12 insan DH alanı için mutasyon etkilerini değerlendirmek üzere tasarlanmış bir meta-tahmin edici olarak geliştirilmiştir. Bu araç, naif-Bayes algoritmasını kullanır ve 294 türden yaklaşık 1500 TrioN benzeri DH alanının yapısal, evrimsel ve fizikokimyasal özelliklerinden yararlanır. TrioNsight, AlphaMissense dahil mevcut tahmin edicilerin performansını aşarak 0.906 Matthews Korelasyon Katsayısına ulaşmıştır. Ek olarak, her pozisyondaki mutasyon etkilerini detaylandıran, klinik değerlendirmeler için potansiyel olarak değerli bir varyant etki haritası sağlanmıştır. Bu yaklaşım, diğer protein aileleri için alana özgü varyant tahmin edicileri oluşturmak için uyarlanabilir standartlaştırılmış bir iş akışı oluşturarak, evrimsel tarih bağlamında gelişmiş varyant yorumlaması için bir şablon sunar.
Özet (Çeviri)
Obscurin and Trio protein families represent evolutionarily related proteins with crucial roles in muscle development and neuronal signalling, respectively. In this study, the evolutionary relationships between these protein families across vertebrate lineages were established through comprehensive phylogenetic analysis of four key domains – kinase, Dbl-homology (DH), CRAL/TRIO, and immunoglobulin domains. Findings support the hypothesis that ancestral Titin and Mcf2 proteins underwent homologous recombination to create the ancestral Obscurin and Trio protein families, with subsequent specialisation and lineage-specific adaptations. Sequence comparison of immunoglobulin domains revealed conserved N-terminal and C-terminal clusters across vertebrates, providing further evidence for this evolutionary model. Building on these evolutionary insights, the focus was directed towards the N-terminal DH domain of Trio (TrioN), which harbours one-third of all reported pathogenic variants in human DH domains. Trio functions primarily in neuronal migration, axon guidance, and synapse formation, with mutations associated with neurodevelopmental disorders including intellectual disability and autism spectrum disorders. TrioNsight was developed as a meta-predictor designed to assess mutation impacts for TrioN and 12 highly similar human DH domains. This tool exploits the naïve-Bayes algorithm and leverages structural, evolutionary, and physiochemical features of approximately 1500 TrioN-like DH domains from 294 species. TrioNsight outperforms existing predictors, including AlphaMissense, achieving a Matthews' Correlation Coefficient of 0.906. Additionally, a variant impact map detailing mutation effects at each position was provided, potentially valuable for clinical assessments. This approach establishes a standardised workflow adaptable for creating domain-specific variant predictors for other protein families, offering a template for improved variant interpretation.
Benzer Tezler
- Glaphyrinae altfamillyasına bağlı bazı türlerin teşhisinde dış morfolojik karakterlerin kullanılması üzerinde çalışmalar
The Research on the subfamilly of glaphyrinae and the usage of the external morphdosical characteristics for Identifying some of its species
B.VERDA AKA
- Anadolu karaçamı (Pinus nigra Arn.ssp.pallasiana Lamb.Holmboe)nın coğrafik varyasyonları
Variabilite geographique de Pinus nigra Arn.ssp.pallasiana Lamb. Holmboe
C. ÜNAL ALPTEKİN
Doktora
Türkçe
1986
Ormancılık ve Orman Mühendisliğiİstanbul ÜniversitesiSilvikültür Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SUAD ÜRGENÇ
- Polietilenglikol esaslı bazı yeni oligoazoperoksiester başlatıcıların sentezi ve karekterizasyonu
Synthesis and characterization of some new oligoazoperoxyester initiators based on polyethyleneglycolos
ALİPAŞA AYAS
Yüksek Lisans
Türkçe
1988
Kimya MühendisliğiKaradeniz Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BAKİ HAZER
- Tekerlek asılış sistemlerinin taşıt titreşimlerine etkisi
Einfluss der radaufhaengungen auf die kraftfohrzeugschwingungen
İ.AHMET GÜNEY
- Doğrusal zamanla değişen dizgelerde durum denetlenebilirliği ve gözlenebilirliği
State controllability and observability of linear time variant systems
SADETTİN AKSOY
Yüksek Lisans
Türkçe
1988
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiKaradeniz Teknik ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. OSMAN TONYALI