Geri Dön

Variant impact prediction in the obscurin and trio protein families through evolutionary conservation and structural analysis

Obscurin ve trio protein ailelerinde evrimsel korunum ve yapisal anali̇z yoluyla varyant etki tahmini

PDF İndir

  1. Tez No: 943187
  2. Yazar: ALPEREN TACİROĞLU
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. YEŞİM AYDIN SON
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoistatistik, Biyoloji, Genetik, Biostatistics, Biology, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Enformatik Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Sağlık Bilişimi Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Tıbbi Bilişim Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 189

Özet

Obscurin ve Trio protein aileleri, kas gelişimi ve nöronal sinyalleşmede önemli rolleri olan evrimsel ilişkili proteinleri temsil eder. Bu çalışmada, kinaz, Dbl-homoloji (DH), CRAL/TRIO ve immünoglobulin olmak üzere dört temel yapısal alanın kapsamlı filogenetik analizi yoluyla, bu protein ailelerinin omurgalı soyları boyunca evrimsel ilişkileri belirlenmiştir. Bulgular, atasal Titin ve Mcf2 proteinlerinin atasal Obscurin ve Trio protein ailelerini oluşturmak için homolog rekombinasyona uğradığı ve sonradan türe özgü adaptasyonlar geçirdiği evrimsel modelini desteklemektedir. İmmünoglobulin alanlarının dizi karşılaştırması, omurgalılar genelinde korunmuş N-terminal ve C-terminal kümeler ortaya çıkarmış ve bu evrimsel model için daha fazla kanıt sağlamıştır. Bu evrimsel bulgular üzerine, çalışmanın odağı, insan DH alanlarında bildirilen tüm patojenik varyantların üçte birini barındıran Trio N-terminal DH alanına (TrioN) yöneltilmiştir. Trio öncelikle nöronal göç, akson rehberliği ve sinaps oluşumunda işlev görür ve mutasyonları zihinsel engellilik ve otizm spektrum bozuklukları dahil olmak üzere nörogelişimsel bozukluklarla ilişkilidir. TrioNsight, TrioN ve benzer 12 insan DH alanı için mutasyon etkilerini değerlendirmek üzere tasarlanmış bir meta-tahmin edici olarak geliştirilmiştir. Bu araç, naif-Bayes algoritmasını kullanır ve 294 türden yaklaşık 1500 TrioN benzeri DH alanının yapısal, evrimsel ve fizikokimyasal özelliklerinden yararlanır. TrioNsight, AlphaMissense dahil mevcut tahmin edicilerin performansını aşarak 0.906 Matthews Korelasyon Katsayısına ulaşmıştır. Ek olarak, her pozisyondaki mutasyon etkilerini detaylandıran, klinik değerlendirmeler için potansiyel olarak değerli bir varyant etki haritası sağlanmıştır. Bu yaklaşım, diğer protein aileleri için alana özgü varyant tahmin edicileri oluşturmak için uyarlanabilir standartlaştırılmış bir iş akışı oluşturarak, evrimsel tarih bağlamında gelişmiş varyant yorumlaması için bir şablon sunar.

Özet (Çeviri)

Obscurin and Trio protein families represent evolutionarily related proteins with crucial roles in muscle development and neuronal signalling, respectively. In this study, the evolutionary relationships between these protein families across vertebrate lineages were established through comprehensive phylogenetic analysis of four key domains – kinase, Dbl-homology (DH), CRAL/TRIO, and immunoglobulin domains. Findings support the hypothesis that ancestral Titin and Mcf2 proteins underwent homologous recombination to create the ancestral Obscurin and Trio protein families, with subsequent specialisation and lineage-specific adaptations. Sequence comparison of immunoglobulin domains revealed conserved N-terminal and C-terminal clusters across vertebrates, providing further evidence for this evolutionary model. Building on these evolutionary insights, the focus was directed towards the N-terminal DH domain of Trio (TrioN), which harbours one-third of all reported pathogenic variants in human DH domains. Trio functions primarily in neuronal migration, axon guidance, and synapse formation, with mutations associated with neurodevelopmental disorders including intellectual disability and autism spectrum disorders. TrioNsight was developed as a meta-predictor designed to assess mutation impacts for TrioN and 12 highly similar human DH domains. This tool exploits the naïve-Bayes algorithm and leverages structural, evolutionary, and physiochemical features of approximately 1500 TrioN-like DH domains from 294 species. TrioNsight outperforms existing predictors, including AlphaMissense, achieving a Matthews' Correlation Coefficient of 0.906. Additionally, a variant impact map detailing mutation effects at each position was provided, potentially valuable for clinical assessments. This approach establishes a standardised workflow adaptable for creating domain-specific variant predictors for other protein families, offering a template for improved variant interpretation.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    689294

    Predicting a functional score for mutations in rare diseases based on their structural impact

    Nadir hastalık mutasyonları için yapısal etkiye göre işlevsel skor tahmin edilmesi

    UMUT GERLEVİK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    BiyofizikAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi

    Biyoistatistik ve Tıp Bilişimi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. OSMAN UĞUR SEZERMAN

  2. Tez No

    901275

    Novel centrality, topology and hierarchical-aware link prediction in dynamic networks

    Dinamik ağlarda merkezilik, topoloji ve hiyerarşik tabanlı bağlanti tahmini

    ABUBAKHARI SSERWADDA

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik Üniversitesi

    Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. YUSUF YASLAN

    YRD. DOÇ. ALPER ÖZCAN

  3. Tez No

    792722

    Performance of K-nearest neighbor algorithm and its variants on prediction of muscle fatigue and determining indicative features

    K-en yakın komşu algorı̇tması ve çeşı̇tlerı̇nı̇n kas yorgunluğunun tahmı̇nı̇ ve belı̇rleyı̇cı̇ özellı̇klerı̇n belı̇rlenmesı̇ndekı̇ performansı

    RANEEM HANBALI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    BiyomühendislikBahçeşehir Üniversitesi

    Biyomühendislik Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ BURCU TUNÇ ÇAMLIBEL

  4. Tez No

    816754

    H&E boyalı histopatolojik görüntülerde çekirdek segmentasyonu için derin öğrenmeye dayalı yeni bir mimarinin geliştirilmesi

    Development of a new deep learning architecture for nuclear segmentation in H&E histopathological images

    MOHAMED TRAORE

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Mühendislik BilimleriAnkara Üniversitesi

    Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. REFİK SAMET

  5. Tez No

    962554

    Makine öğrenmesi yöntemleri ile yangın verilerinin analizi ve sınıflandırılması

    Analysis and classification of fire data using machine learning methods

    ZEYNEP NAZLI ASLAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    İlk ve Acil YardımSakarya Üniversitesi

    Afet Yönetimi Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. BEYTULLAH EREN

Geri Dön