Alzheimer hastalığı için polimerik ilaç taşıyıcı platformların geliştirilmesi
Development of polymeric drug delivery platforms for Alzheimer's disease
- Tez No: 943620
- Danışmanlar: PROF. DR. BİNNUR TEMEL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoteknoloji, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, polimerik miseller, donepezil, kan-beyin bariyeri, Alzheimer's disease, polymer micelles, donepezil, blood-brain barrier
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Bezm-i Alem Vakıf Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyoteknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 155
Özet
Alzheimer hastalığı (AH), uzun ve ilerleyici bir seyir gösteren, tedavi edilemeyen bilişsel ve davranışsal bozukluğa neden olan bir hastalıktır. AH patolojisinde bazı proteinlerin birikimi, enflamasyon değişiklikleri, sinaptik temasın kaybı, nöronal hücre ölümü ve sinaps kayıpları ile sonuçlanan oksidatif stres nedenleri yer almaktadır. AH'nin tedavisine yönelik mevcut farmakolojik yaklaşımlar, vasküler koruma ile kolinesteraz inhibitörleri ve N-metil-D-aspartat (NMDA) antagonistleri kullanılarak yapılan semptomatik tedaviye dayanmaktadır. Kolinesteraz inhibitörleri arasında donepezil (DZP), rivastigmin, galantamin ve takrin gibi ilaçlar yer almakta olup NMDA antagonisti olarak memantin kullanılmaktadır. AH, terapötiklerin kan-beyin bariyerini (KBB) geçme zorluğu nedeniyle sınırlı tedavi seçeneklerine sahiptir. Tedavi başarısızlığı sıklıkla ilaçların olumsuz farmakokinetik ve farmakodinamiği nedeniyle ortaya çıkar. Bu nedenle ilaçların nano-platformlarda taşınması önem taşımaktadır. Bu sistemler ilaçların biyoyararlanımını, farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini iyileştirmeyi ve yan etkilerini azaltmayı sağlayabilmektedir. Küçük boyutlara sahip olabilmeleri ve ilaçların hastalık bölgelerinde kontrollü salımını sağlayabilmeleri nedeniyle polimerik nanopartiküllerin ilaç taşıyıcı sistemler olarak geliştirilmesi umut vericidir. Bu tez kapsamında, AH tedavisinde en çok tercih edilen asetilkolinesteraz inhibitörü ilaç olan DZP'in KBB'den geçişini sağlamak için ilaç taşıyıcı platformlar olarak polimerik miseller geliştirilmiştir. Bu ilaç taşıyıcı sistemlerden ilk olarak tersinir ekleme-parçalanma zincir transferi (RAFT) polimerizasyonu ile poli(etilen glikol)-bpoli(tert-bütil metakrilat) (PEG-b-PtBMA) amfifilik blok kopolimerler sentezlenmiştir. Bir diğer taşıyıcı sistem olarak ise RAFT polimerizasyonu ile folik asit (FA)-konjugasyonlu amfifilik kopolimerler sentezlenmiştir. Elde edilen tüm polimerler, jel geçirgenlik kromatografisi (GPC), nükleer manyetik rezonans spektroskopisi (¹H NMR) ve diferansiyel taramalı kalorimetre (DSC) teknikleri ile karakterize edilmiştir. Boş ve DZP yüklü polimerik miseller diyaliz yöntemiyle hazırlanmış ve dinamik ışık saçılımı (DLS) ve transmisyon elektron mikroskobu (TEM) analizleri kullanılarak boyut, zeta potansiyeli ve stabilite açısından kapsamlı bir şekilde karakterize edilmiştir. Polimerik misellerin ilaç yükleme verimliliği ve salım davranışı UV/Vis mikroplaka okuyucu ile izlenmiştir. Misellerin sitotoksisitesi, hücresel alımları kolorimetrik testler ve empedans ölçümleriyle incelenmiştir. Ayrıca, nanotaşıyıcıların in vitro KBB kültür modeli üzerindeki geçirgenliği gözlemlenmiştir. İlaç yüklü polimer miseller, DZP ile benzer bir geçirgenlik gösterdiği belirlenmiştir. Bu tez çalışması, polimerik misellerin bir ilaç taşıma sistemi olarak AH gibi nörodejeneratif bozuklukların tedavisinde kullanılabilme potansiyelini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Alzheimer's disease (AD) is a progressive and long-term disorder characterized by cognitive and behavioral impairments for which no definitive cure currently exists. The pathology of AD involves the accumulation of certain proteins, changes in inflammation, oxidative stress leading to neuronal cell death, synaptic contact loss, and overall synaptic degeneration. Current pharmacological approaches to AD treatment are symptomatic and include vascular protection, cholinesterase inhibitors, and N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonists. Among cholinesterase inhibitors are drugs such as donepezil, rivastigmine, galantamine, and tacrine, while memantine is the commonly used NMDA antagonist. Due to the difficulty of therapeutic agents crossing the blood-brain barrier (BBB), treatment options for AD remain limited. Treatment failure is often associated with the unfavorable pharmacokinetics and pharmacodynamics of these drugs. Therefore, the use of nano-platforms for drug delivery has gained importance. These systems can improve drug bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics, while also reducing adverse effects. Owing to their small size and ability to provide controlled release of drugs at disease sites, polymeric nanoparticles are considered promising candidates for drug delivery systems. In this thesis, polymeric micelles were developed as drug delivery platforms to enhance the BBB permeability of donepezil (DZP), the most commonly used acetylcholinesterase inhibitor in AD treatment. The first type of these drug delivery systems involved the synthesis of amphiphilic block copolymers, poly(ethylene glycol)-b-poly(tert-butyl methacrylate) (PEG-b-PtBMA), via reversible additionfragmentation chain transfer (RAFT) polymerization. As a second carrier system, folic acid (FA)-conjugated amphiphilic copolymers were synthesized using RAFT polymerization. All synthesized polymers were characterized by gel permeation chromatography (GPC), proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (¹H NMR), and differential scanning calorimetry (DSC). Blank and donepezil loaded polymeric micelles were prepared using the dialysis method and were extensively characterized in terms of size, zeta potential, and stability using dynamic light scattering (DLS) and transmission electron microscopy (TEM). Drug loading efficiency and release behavior of the micelles were monitored using a UV/Vis microplate reader. The cytotoxicity and cellular uptake of the micelles were investigated using colorimetric assays and impedance measurements. Furthermore, the permeability of the nanocarriers was evaluated using an in vitro BBB culture model. The DZP loaded polymeric micelles were found to exhibit permeability comparable to that of free DZP. This thesis investigates the potential of polymeric micelles as a targeted drug delivery system for the treatment of neurodegenerative disorders, particularly Alzheimer's disease.
Benzer Tezler
- Production of antibacterial biobased blends for biomedical use
Biyomedikal alanlarda kullanılmak üzere antibakteriyel özellikli biyobazlı harmanların eldesi
METE DERVİŞCEMALOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATOŞ YÜKSEL GÜVENİLİR
- Donepezil yüklü nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemlerin hazırlanması ve in vitro değerlendirilmesi
Preparation and in vitro evaluation of donepezil loaded nanoparticular drug delivery systems
SEVDA ŞAHAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiNanoteknoloji ve Nanotıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YILMAZ ÇAPAN
- Taşıyıcı sistemin özelliklerinin ilaç salımına etkisinin incelenmesi
Investigation of the effects of delivery system properties on drug delivery
ŞEBNEM ŞENOL
Doktora
Türkçe
2018
Kimya MühendisliğiYıldız Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EMEL AKYOL
- Biyomedikal uygulamalar için mikroakışkan yönyemiyle mikrobaloncuk ve partikül üretimi
Microbubble and particle production by microfluidic method for biomedical applications
SÜMEYYE CESUR
Doktora
Türkçe
2021
Metalurji MühendisliğiMarmara ÜniversitesiMetalurji ve Malzeme Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. OĞUZHAN GÜNDÜZ
DR. ÖĞR. ÜYESİ MUHAMMET EMİN ÇAM
- Beyne hedeflendirimiş polisorbat 80 kaplı/Atorvastatin yüklü amfifilik PLGA-b-PEG nanopartiküllerinin hazırlanması ve in-vivo değerlendirilmesi
Preparation and in-vivo evaluation of polysorbate 80 coated/Atorvastatin loaded amphiphilic PLGA-b-PEG nanoparticles for brain targeting
SONER ŞİMŞEK
Yüksek Lisans
Türkçe
2010
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiNanoteknoloji ve Nanotıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEZBAN ULUBAYRAM