Targeting fda drugs against SARS-CoV-2 main protease using free energy methods
Fda ilaçlarının serbest enerji yöntemleri kullanılarak SARS-CoV-2 ana proteaza karşı hedeflenmesi
- Tez No: 944174
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ABDULKADİR KOÇAK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Gebze Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 116
Özet
COVID-19 pandemisi, SARS-CoV-2 virüsünün yol açtığı küresel bir sağlık krizi olarak toplumları, ekonomileri ve sağlık sistemlerini derinden etkilemiştir. Pandemiye karşı etkili terapötik stratejilerin hızla geliştirilmesi gerekliliği, araştırmacıları zaman ve maliyet açısından daha avantajlı olan ilaç yeniden konumlandırma (repurposing) yöntemlerine yönlendirmiştir. Bu çalışmada, yaklaşık 2.500 FDA onaylı ilacın, SARS-CoV-2'ye karşı potansiyel etkinliğini araştırmak amacıyla sanal tarama teknikleri kullanılmıştır. Moleküler yerleştirme (docking), moleküler dinamik (MD) simülasyonları ve serbest enerji hesaplamaları gibi hesaplamalı yöntemler bir arada kullanılarak, etkili inhibitör adayları belirlenmiştir. Öncelikle, SARS-CoV-2 ana proteazı (Mpro) için GOLD yazılımıyla elde edilen bağlanma pozisyonları, ANI (Atomistik Nöral Ağ Potansiyeli) ile yeniden puanlanarak doğrulanmıştır. Daha sonra, Mpro için yüksek verimli sanal taramalar gerçekleştirilmiştir. En umut verici ilaç adayları, kapsamlı MD simülasyonları ve bağlanma serbest enerjisi analizleri (MM/GBSA, LIE gibi yöntemlerle) ile ileri düzeyde değerlendirilmiştir. Bu hesaplamalardan elde edilen sonuçlar, COVID-19 tedavisinde etkili olabilecek yeniden konumlandırılmış ilaçların belirlenmesine katkı sağlamış ve deneysel çalışmalara yön verici nitelikte olmuştur. Ayrıca, elde edilen sonuçlar doğrultusunda moleküllerin başlangıç yapılarının, moleküler yerleştirme ve simülasyon sonuçlarını önemli ölçüde etkileyebileceği gözlemlenmiştir. Bu nedenle, bu çalışmada düşük enerjili konformerlerin üretimini sağlayan, DFT düzeyinde doğruluğa sahip ANI-ML potansiyellerini kullanan yeni bir algoritma olan DeepConf tanıtılmıştır. DeepConf, özellikle başlangıç yapısının denge konumundan uzak olduğu durumlarda, makine öğrenmesi potansiyellerinin düzgün olmayan bölgelerde takılı kalma riskine karşı etkili çözümler sunmaktadır. Ayrıca, daha az sayıda konformerler yüksek kaliteli sonuçlar elde etme ihtiyacında olan sistemler için de verimli bir yaklaşım sağlamaktadır.
Özet (Çeviri)
The COVID-19 pandemic, caused by SARS-CoV-2, has impacted global health systems and economies. In response, researchers are exploring drug repurposing as a strategy to quickly find potential treatments, given the long time and high costs involved in developing new drugs from scratch. Drug repurposing involves retargeting existing FDA-approved drugs, which already have extensive safety and efficacy data. This approach is particularly useful for rapidly spreading diseases like COVID-19. In this study, nearly 2,500 FDA-approved drugs will be screened through virtual screening techniques, including molecular docking, molecular dynamics simulations, and free energy calculations, to identify promising candidates for COVID-19 treatment. We first evaluate ANI, a machine learning potential with quantum mechanics accuracy, to rescore poses generated by GOLD docking software for known inhibitors of the SARS-CoV-2 main protease (Mpro). Next, we apply high-throughput virtual screening of FDA-approved drugs against Mpro using ANI and GOLD. The results from various binding energy calculations will guide experimental efforts to find effective COVID-19 therapeutics. After all these results, we think that the initial structure of the molecules can also change the docking and simulation results, so that we introduce a low energy conformer generation algorithm using ANI-ML potentials at DFT accuracy and benchmark in reproducing bioactive conformations. And we show that the method is efficient when the initial starting structure is far from equilibrium, when the ML potentials are stuck in non-smooth regions, and when the quality of the conformers in a less conformer size is demanded.
Benzer Tezler
- Antiviral tedavide kullanılmak üzere ivermektin içeren lipozomal ilaç taşıyıcı sistemin geliştirilmesi
Development of liposomal drug delivery system containing ivermectin for antiviral therapy
MERYEM KOÇAŞ
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TANSEL ÇOMOĞLU
- Exploring allosteric mechanisms of chemokine receptor CXCR4 and implications in drug design
Kemokin reseptörü CXCR4'ün allosterik mekanizmalarının ve ilaç tasarımındaki uygulamalarının keşfedilmesi
TUĞÇE İNAN
Doktora
İngilizce
2023
Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞE ÖZGE KÜRKÇÜOĞLU LEVİTAS
- Computational investigation of allostery in dihydroorotate dehydrogenase(DHODH)
Dihidroorotat dehidrojenaz'da (DHODH) allosterinin hesaplamalı incelenmesi
HATİCE TUĞBA BAYER
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Biyokimyaİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ARZU UYAR
- Stafilokokal enterotoksin A (SEA) varlığında akut myeloid lösemi hücre hatlarında karakteristik özelliklerdeki değişimin ve kemoterapiye yanıtın incelenmesi
Investigation of Changes in Characteristic Features and Response to Chemotherapy in Acute Myeloid Leukemia Cell Lines in the Presence of Staphylococcal Enterotoxin A and B
HATİCE YANPAR
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLBERK UÇAR
DR. ÖĞR. ÜYESİ CAN TÜRK
- Quantifaction of polymer-cell adhesion force using atomic force microscopy for tumor targeting
Tümör hedefleme için atomik kuvvet mikroskobu kullanarak polimer-hücre adezyon kuvvetinin ölçümü
ÖZGÜN VATANSEVER
Doktora
İngilizce
2023
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET SAYIP EROĞLU
PROF. DR. HÜSEYİN ÇİÇEK