Karglumik asit tablet ürünü için kromatografik teknikler kullanılarak bozunma ürünleri tayin metodu geliştirilmesi ve validasyonu
Development and validation of a degradation product determinationmethod using chromatographic techniques for carglumic acid tablet product
- Tez No: 945644
- Danışmanlar: PROF. DR. NURSABAH ELİF BAŞCI AKDUMAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Kimya, Pharmacy and Pharmacology, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Eczacılık Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Analitik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 186
Özet
Karglumik Asit Tablet Ürünü İçin Kromatografik Teknikler Kullanılarak Bozunma Ürünleri Tayin Metodu Geliştirilmesi ve Validasyonu, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Analitik Kimya Programı Doktora Tezi, Ankara, 2025.Karglumik asit (N-karbamoil-L-glutamik asit), üre döngüsü bozuklukları ve organik asidemilere bağlı hiperamonyemi tedavisinde kullanılan önemli bir farmasötik ajandır. Bu çalışmada, karglumik asit içeren tablet formülasyonlarda miktar tayini, dissolüsyon analizi ve safsızlık profillemesi için yüksek doğruluk ve duyarlılığa sahip analitik yöntemler geliştirilmiş, optimize edilmiş ve ICH Q2(R2) kılavuzuna uygun şekilde valide edilmiştir. Dissolüsyon ve miktar tayini analizleri için geliştirilen HPLC-DAD yöntemi, ters faz C18 kolon ve fosfat tamponu–asetonitril karışımını içeren hareketli faz ile uygulanmış, 205 nm dedeksiyon dalga boyunda çalışılmıştır. Yöntem, 0.5–60 µg/mL aralığında doğrusal yanıt (R² > 0.999), %98–102 doğruluk ve %2'nin altında kesinlik (BSS) sağlamıştır. Safsızlık analizleri için geliştirilen UHPLC-DAD yöntemi, düşük düzeydeki bozunma ürünlerinin ayrımı ve tayini amacıyla optimize edilmiştir. Kritik parametrelerin (pH, sıcaklık, akış hızı) optimizasyonunda Box-Behnken deney tasarımı, sağlamlık değerlendirmesinde ise Plackett-Burman yaklaşımı kullanılmıştır. Stres bozunma çalışmaları, yöntemin stabilite gösteren niteliğini doğrulamıştır. Dissolüsyon testleri, pH 1.2, 4.5 ve 6.8 ortamlarında gerçekleştirilmiş ve 15 dakika içinde %90'ın üzerinde çözünme sağlanmıştır. Filtrasyon ve çözelti stabilitesi testleri ile analiz koşullarının uygunluğu desteklenmiştir. Geliştirilen HPLC-DAD ve UHPLC-DAD yöntemleri; yüksek seçicilik, tekrarlanabilirlik ve duyarlılık özellikleriyle, farmasötik kalite kontrol ve stabilite değerlendirmelerinde güvenilir analitik araçlar olarak önerilmektedir.
Özet (Çeviri)
Development and Validation of a Degradation Product Determination Method Using Chromatographic Techniques for Carglumic Acid Tablet Product, Hacettepe University Graduate School of Health Sciences, Analytical Chemistry Doctoral Thesis, Ankara, 2025.Carglumic acid (N-carbamoyl-L-glutamic acid) is a critical pharmaceutical agent used in the treatment of hyperammonaemia associated with urea cycle disorders and organic acidemias. In this study, highly accurate and sensitive analytical methods were developed, optimized, and validated in accordance with ICH Q2(R2) guidelines for the quantification, dissolution testing, and impurity profiling of carglumic acid in tablet formulations. For dissolution and assay analyses, an HPLC-DAD method was developed using a reversed-phase C18 column and a mobile phase composed of phosphate buffer and acetonitrile. Detection was performed at 205 nm. The method exhibited linearity over the range of 0.5–60 µg/mL (R² > 0.999), with accuracy within 98–102% and precision with relative standard deviations (RSD) below 2%. A UHPLC-DAD method was developed for impurity profiling, enabling the reliable detection and separation of low-level degradation products. The method was optimized using Box-Behnken design for critical parameters such as pH, column temperature, and flow rate. Robustness was evaluated using the Plackett-Burman design. Stress degradation studies confirmed the method's stability-indicating capability. Dissolution tests were performed under physiologically relevant conditions (pH 1.2, 4.5, and 6.8), and over 90% drug release was observed within 15 minutes. Filtration and solution stability studies supported the suitability of the analytical conditions. The developed HPLC-DAD and UHPLC-DAD methods demonstrated high selectivity, reproducibility, and sensitivity, making them reliable analytical tools for pharmaceutical quality control and stability evaluation of carglumic acid formulations.