WES (tüm ekzom dizileme) analizi yapılan hastalarda rastlantısal olarak tespit edilen ACMG ve ACMG dışı mendeliyen hastalıkların sıklığı

Frequency of ACMG and non-ACMG mendelian diseases detected incidentally in patients undergoing WES (whole exome sequence) analysis

PDF İndir

Tez No: 963603
Yazar: KÜBRA ÖZEN
Danışmanlar: PROF. DR. DENİZ TORUN
Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
Konular: Genetik, Genetics
Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
Yıl: 2025
Dil: Türkçe
Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
Enstitü: Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
Sayfa Sayısı: 103

Özet

Amaç: Tüm ekzom dizileme analizlerinde hastalığı açıklayan varyantın tespiti yanında, ACMG (American Collage of Medical Genetics and Genomics) tarafından raporlanması önerilen ikincil bulgular olarak isimlendirilen müdahale edilebilir patojenik varyantlar da rastlantısal olarak tespit edilebilmektedir. Çalışmamızda ACMG ikincil bulgularda yer alan varyantların sıklığının ve spektrumunun belirlenmesi yanında ikincil bulgularda yer almayan ve tek gen hastalıkları ile ilişkili patojenik ve olası patojenik varyantların sıklık ve spektrumunu tespit etmek amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: 2018 ve 2021 yılları arasında Ankara Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi'ne çeşitli endikasyonlar ile başvuran 240 hastanın tüm ekzom dizileme verileri, ikincil bulgular ve tek gen hastalıkları ile ilişkili patojenik ve olası patojenik varyantların taşıyıcılığı açısından ACMG kriterlerine ve ClinGen SVI önerilerine göre değerlendirilmiştir. Tespit edilen varyantlardan hastaların klinikleri ile ilişkili olan varyantlar dışlanmıştır. Kalan varyantlar ACMG ikincil bulgular içinde yer alan ve almayanlar olarak iki ayrı kategoriye ayrılmıştır. Tespit edilen varyantlar fenotipik spektrum, sıklık ve kalıtım modellerine göre değerlendirilmiştir. Bulgular: Otozomal resesif kalıtım gösteren hastalıklar için heterozigot tespit edilen ortalama varyant sayısı 2,9 ve daha önce Clinvar'da patojenik olduğu bildirilen varyantlar için 1,9'dur. Dominant kalıtım gösteren hastalıklar için ortalama varyant sayısı 1,9 ve daha önce patojenik olarak bildiren varyantlar için ortalama varyant sayısı 1'dir. Taşıyıcılığın en fazla görüldüğü fenotip doğumsal metabolizma hastalıklarıdır ve kişilerin %48,9'u taşıyıcıdır. Bunu %32,7 ile kas iskelet sistemi ve %20,5 ile kardiyovasküler sistem hastalıkları takip etmektedir. En sık varyant gözlenen genler MEFV (%15,7); CFTR (%9,1); PRSS1 (%6,1); CD36 (%5,6); HFE (%4,8) ve PAH (%4,3) genleri olmuştur. ACMG ikincil bulgularda yer alan ve raporlanması önerilen varyant prevalansı %10 olarak, bialllelik raporlanması önerilen genler için taşıyıcılık prevalansı ise %6,1 olarak tespit edilmiştir. Raporlanması önerilen varyantlar en yüksek oranda kardiyovasküler fenotip ilişkili genlerde görülmüş olup prevalans %6,1'dir ve en sık varyant gözlenen gen LDLR geni olarak tespit edilmiştir. İkinci sıklıkta, kanser fenotipi ile ilişkili genler saptanmış olup prevalans %2,6'dır. Üçüncü sıklıkta %1,3 prevalans ile diğer fenotiplerle ilişkili genlerde yer alan varyantlar gelmektedir. Sonuç: Müdahale edilebilir varyantların sıklığının ve spektrumunun belirlenmesi toplum sağlığı, bireysel koruyucu tıp gibi alanlara katkı sağlayacaktır. Popülasyonlarda patojenik varyantların sık görüldüğü hastalıklar ve hastalıklarda sık görülen varyantların belirlenmesi toplum sağlığı için önem arz etmektedir, Çalışmamız bu yönüyle popülasyon genetiği konusunda katkı sağladığını düşünmekteyiz. Ayrıca kişilerin taşıdığı ortalama varyant sayıların yüksekliği, akraba evliliğinin yüksek oranda gözlendiği ülkemizde prekonsepsiyonel taşıyıcılık taramalarının önemini vurgulamaktadır.

Özet (Çeviri)

Purpose: In whole exome sequencing (WES) analyses, in addition to identifying disease causing variants, secondary findings classified as actionable pathogenic variants recommended for reporting by the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) can also be detected. Our study aims to determine the frequency and spectrum of variants included in ACMG secondary findings, as well as the frequency and spectrum of pathogenic and likely pathogenic variants associated with monogenic diseases that are not part of the ACMG secondary findings list. Material and Methods: Whole exome sequencing data from 240 patients who presented to Ankara Gülhane Training and Research Hospital for various indications between 2018 and 2021 were analyzed for secondary findings and pathogenic/likely pathogenic variants related to monogenic diseases, according to ACMG criteria and ClinGen SVI recommendations. Variants associated with the patients' clinical findings were excluded. The remaining variants were categorized into two groups: those included in ACMG secondary findings and those that were not. The detected variants were further evaluated based on phenotypic spectrum, frequency and inheritance patterns. Results: The average number of heterozygous variants detected for autosomal recessive diseases was 2.9, with an average of 1.9 for variants previously reported as pathogenic in ClinVar. For autosomal dominant diseases, the average number of variants detected was 1.9, with an average of 1 for previously reported pathogenic variants. The most frequently observed phenotype associated with carrier status was congenital metabolic disorders, with a carrier prevalence of 48.9%, followed by musculoskeletal disorders (32.7%) and cardiovascular diseases (20.5%). The most frequently affected genes were MEFV (15.7%), CFTR (9.1%), PRSS1 (6.1%), CD36 (5.6%), HFE (4.8%), and PAH (4.3%). The prevalence of ACMG recommended reportable secondary findings was 10%, while the carrier prevalence for genes requiring biallelic reporting was 6.1%. The highest prevalence of reportable variants was observed in genes related to cardiovascular phenotypes (6.1%), with LDLR being the most frequently affected gene. Genes related to cancer phenotypes were the second most common, with a prevalence of 2.6%, followed by genes related to miscellaneous phenotypes at 1.3%. Conclusion: Determining the frequency and spectrum of actionable variants contributes to public health and individualized preventive medicine. Identifying pathogenic variants frequently found in populations and the diseases in which they are commonly observed is essential for public health. Our study provides valuable insights into population genetics. In addition, the high average number of variants carried by individuals highlights the importance of preconceptional carrier screening in our country, where consanguineous marriages are observed at a high rate.

Benzer Tezler

Tez No
911530
Otizm spektrum bozukluğu tanılı hastalarda ACGH ve yeni nesil dizileme analizi yöntemlerinin retrospektif olarak karşılaştırılması
Retrospective comparison of ACGH and next-generation sequencing methods in patients diagnosed with autism spectrum disorder
NİHAN ECMEL TURAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Genetik Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi
Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA SILAN
Tez No
529855
Okuloaurikulovertebral spektrum etyolojisinde genetik nedenlerin araştırılması
Investigation of genetic causes in oculoauriculovertebral spectrum etiology
NAZ GÜLERAY
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
Genetik Hacettepe Üniversitesi
Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET ALİKAŞİFOĞLU
Tez No
807942
Çanakkale örnekleminde tüm ekzom dizileme (Wes) ile elde edilen verilerden konjenital monosakkarit ve disakkarit metabolizma bozuklukları ile ilişkili genetik varyantların güncel verilerle değerlendirilmesi ve taşıyıcılık oranlarının belirlenmesi
Evaluation of genetic variants related to congenital monosaccharide and disaccharide metabolism disorders from data obtained by whole exome sequencing (Wes) in the Çanakkale sample with current data, and determination of carrier ratios
MEHMET BERKAY AKCAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Genetik Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi
Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA SILAN
Tez No
870016
Yeni nesil dizileme ile kopya sayısı değişikliklerinin araştırılması
Investigation of copy number variations with next-generation sequencing
TUNA EREN ESEN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Genetik Sağlık Bilimleri Üniversitesi
Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AHMET CEVDET CEYLAN
Tez No
731131
Yaygın değişken immün yetmezliğin genetik etiyolojisinin araştırmasında yeni nesil dizileme yönteminin kullanımı
The use of next generation sequencing method in searching genetic etiology of common variable immunodefiency
ESRA HABİLOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
Genetik Sağlık Bilimleri Üniversitesi
Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜLAY GÜLEÇ CEYLAN

Geri Dön