Geri Dön

Embriyonik döneme ait hücre sekretomlarının oluşturduğu mikroçevrenin kanser kök hücresi yeniden programlaması üzerine etkisinin incelenmesi

Investigation of the effect of embryonic period cell secretome-induced microenvironment on cancer stem cell reprogramming

  1. Tez No: 968193
  2. Yazar: AYŞEGÜL TAŞKIRAN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. GÜLPERİ ÖKTEM
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Histoloji ve Embriyoloji, Histology and Embryology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ege Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Histoloji ve Embriyoloji Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 200

Özet

Prostat kanseri, dünya genelinde erkeklerde en sık görülen malignitelerden biri olup ileri evre ve metastatik olgularda mortalite oranı yüksektir. Cerrahi, radyoterapi, androjen yoksunluğu tedavisi ve kemoterapi gibi standart yaklaşımlar uzun dönem sağkalımda sınırlı etki göstermektedir. Direnç mekanizmaları, tümör mikroçevresinin baskılayıcı özellikleri ve kanser kök hücrelerinin adaptasyonu mevcut tedavilerin etkinliğini azaltmaktadır. Bu nedenle, tümör fenotipini yeniden programlamaya yönelik yeni biyolojik stratejilere duyulan ihtiyaç artmaktadır. Embriyonik dönem mikroçevreleri, sundukları parakrin faktörler ve sekretom içerikleri ile kanser hücrelerinin proliferasyon, farklılaşma ve kök hücre benzeri özelliklerini yeniden düzenleyebilecek potansiyele sahiptir. Bu çalışmada, embriyonik döneme ait dört farklı sekretomun (blastosist sekretomu-BKM, trofoblast sekretomu-HKM, iPSC sekretomu-İKM, iPSC-trofoblast kombine sekretom-İ-HKM) DU145 prostat kanseri hücrelerinde yeniden programlayıcı etkileri araştırılmıştır. Uzun süreli sekretom uygulamaları (12 gün) sonrasında hücre canlılığı, kök hücre oranı, hücre döngüsü, gen ve protein ekspresyonu, proteomik ve metabolomik profiller bütüncül olarak değerlendirilmiştir. Bulgular, sekretomların proliferasyonu azalttığını, G0/G1 fazında artış sağladığını ve CD44⁺/CD133⁺ kök hücre popülasyonunu baskıladığını göstermiştir. Pluripotensi genlerinde grup-özgül artışlar gözlenirken, agresiflik ve ilaç direnciyle ilişkili belirteçler (CD24, ABCG2, MUC1, Ki-67) azalmıştır. Proteomik analizlerde Histon H1.4'ün olağanüstü artışı kromatin organizasyonunda güçlü bir yeniden yapılanmaya işaret etmiştir. Laminin alt birimlerinde (LAMB1, LAMB3, LAMC2) sekretom-özgül değişimler saptanmış, bu durum hücre adezyonu ve invazyonla ilişkili mekanizmaları düşündürmüştür. Ayrıca SEC14L2 ve HMOX1 gibi tümör baskılayıcı proteinlerin artışı sekretomların antitümöral potansiyelini desteklemiştir. Keratin ailesi proteinlerinin (KRT1, KRT5, KRT6A, KRT16 vb.) baskılanması, patolojik“keratin switching”sürecinin tersine çevrildiğini ve hücrelerin daha farklılaşmış bir fenotipe yöneldiğini göstermiştir. Metabolomik analizler tüm grupların kontrol grubundan belirgin biçimde ayrıldığını ortaya koymuş; ortak olarak aminoasit metabolizması (özellikle BCAA ve aromatik aminoasitler), enerji metabolizması ve redoks dengesi etkilenmiştir. Grup-özgül farklılıklar da gözlenmiştir: BKM'de karbonhidrat ve fosfat metabolizması, HKM'de enerji ve karbonhidrat yolakları, İKM'de arginin biyosentezi ve oksidatif stres yanıtı, İ-HKM'de ise aminoasit metabolizması ile TCA döngüsü baskılanmıştır. Bu bulgular, embriyonik sekretomların DU145 hücrelerinde metabolik ve epigenetik düzeyde yeniden programlama yarattığını, hücreleri daha az malign bir fenotipe yönlendirdiğini göstermektedir. Sonuç olarak, çalışmamız embriyonik döneme ait sekretomların prostat kanserinde yeni biyoterapötik yaklaşımlar için güçlü adaylar olabileceğini ortaya koymuştur. Bu sekretomların içeriklerinin (örneğin eksozomlar, mikroRNA'lar, sitokinler) ayrıştırılması ve işlevsel bileşenlerin belirlenmesi gelecekte translasyonel uygulamalara yol açabilir. Bulgularımız, sekretom temelli stratejilerin kanser tedavisinde tümör baskılayıcı yeniden programlama sağlayabileceğine dair önemli bir kanıt sunmaktadır.

Özet (Çeviri)

Prostate cancer is one of the most common malignancies in men worldwide, with high mortality rates in advanced and metastatic cases. Standard approaches such as surgery, radiotherapy, androgen deprivation therapy, and chemotherapy show limited efficacy in terms of long-term survival. Resistance mechanisms, the suppressive properties of the tumor microenvironment, and the adaptation of cancer stem cells reduce the effectiveness of current therapies. Therefore, there is an increasing need for new biological strategies aimed at reprogramming the tumor phenotype. Embryonic period microenvironments, through the paracrine factors and secretome contents they provide, have the potential to re-regulate the proliferation, differentiation, and stem cell-like properties of cancer cells. In this study, the reprogramming effects of four different embryonic period-derived secretomes (blastocyst secretome—BKM, trophoblast secretome—HKM, iPSC secretome—İKM, and iPSC-trophoblast combined secretome—İ-HKM) on DU145 prostate cancer cells were investigated. Following long-term secretome treatments (12 days), cell viability, stem cell ratio, cell cycle, gene and protein expression, as well as proteomic and metabolomic profiles were comprehensively evaluated. The findings demonstrated that secretomes reduced proliferation, induced an increase in the G0/G1 phase, and suppressed the CD44⁺/CD133⁺ cancer stem cell population. While group-specific increases were observed in pluripotency genes, markers associated with aggressiveness and drug resistance (CD24, ABCG2, MUC1, Ki-67) were decreased. Proteomic analyses revealed an extraordinary upregulation of Histone H1.4, indicating a strong reorganization of chromatin structure. Secretome-specific changes were also observed in laminin subunits (LAMB1, LAMB3, LAMC2), suggesting involvement in mechanisms related to cell adhesion and invasion. Moreover, the increase in tumor-suppressor proteins such as SEC14L2 and HMOX1 supported the antitumor potential of secretomes. The downregulation of keratin family proteins (KRT1, KRT5, KRT6A, KRT16, etc.) indicated a reversal of the pathological“keratin switching”process and a shift toward a more differentiated phenotype. Metabolomic analyses revealed that all groups were clearly separated from the control group, with common effects observed on amino acid metabolism (particularly BCAAs and aromatic amino acids), energy metabolism, and redox balance. Group-specific differences were also identified: carbohydrate and phosphate metabolism in BKM, energy and carbohydrate pathways in HKM, arginine biosynthesis and oxidative stress response in İKM, and amino acid metabolism together with the TCA cycle in İ-HKM were suppressed. These findings demonstrated that embryonic period-derived secretomes induced metabolic and epigenetic reprogramming in DU145 cells, directing them toward a less malignant phenotype. In conclusion, our study revealed that embryonic period-derived secretomes could be strong candidates for novel biotherapeutic approaches in prostate cancer. The isolation of their contents (e.g., exosomes, microRNAs, cytokines) and the identification of functional components may pave the way for future translational applications. Our findings provide significant evidence that secretome-based strategies may achieve tumor-suppressive reprogramming in cancer treatment.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    919844

    Embriyonik döneme ait koşullu mediumların indüklenmiş pluripotent kök hücreler üzerindeki etkisinin araştırılması

    Investigation of the effect of embryonic period-conditioned media on induced pluripotent stem cells

    ALEYNA DEMİR

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Histoloji ve EmbriyolojiEge Üniversitesi

    Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GÜLPERİ ÖKTEM

  2. Tez No

    965407

    Embriyonik ve fetal döneme ait vücut sıvılarının prostat kanseri üzerindeki yeniden programlama etkisinin karşılaştırılması

    Comparison of the reprogramming effect of embryonic and fetal body fluids on prostate cancer

    SELİN ESİN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    GenetikEge Üniversitesi

    Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GÜLPERİ ÖKTEM

  3. Tez No

    242069

    Gelişmekte olan sıçan humerusu proksimal epifizinde Cd105, Cd166, Notch-1 ve Delta pozitif hücre dağılımı: immünohistokimyasal bir çalışma

    The distribution of Cd105, Cd166, Notch-1 and Delta positive cells in proximal epiphysis of developing rat humerus: An immunohistochemical study

    ÖZLEM ÖZBEY

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2008

    Histoloji ve EmbriyolojiAkdeniz Üniversitesi

    Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İSMAİL ÜSTÜNEL

  4. Tez No

    192306

    Mobil telefon kullanımına bağlı oluşan 900-1800 mhz radyo frekans dalgalarının meydana getirdiği elektromanyetik alanın iliak kanat kemik mineral yoğunluğuna etkisi

    The effect of electromagnetic fields on bone mineral density of iliac bone produced by 900-1800 mhz radio frequency waves dependent on cellular phone usage

    BEŞİR ANDAÇ AKSOY

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2006

    Ortopedi ve TravmatolojiSüleyman Demirel Üniversitesi

    Ortopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı

    PROF.DR. NEVRES HÜRRİYET AYDOĞAN

  5. Tez No

    247549

    Subtractıve cDNA hibridizasyon kütüphanesinden seçilen taube nuss geninin fonksiyonel analizi

    Functional Analysis of Taube Nuss Gene Selected from Subtractive cDNA Hybridization Library.

    AYŞE BERNA YÜZBAŞIOĞULLARI

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    Genetikİstanbul Üniversitesi

    Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NİHAN ERGİNEL-ÜNALTUNA

Geri Dön