Seçilmiş TRAF protein varyantlarının Epstein Barr virüsü LMP1 proteini ile etkileşiminin hesapsal yöntemlerle belirlenmesi
Computational investigation of the interactions of selected TRAF protein variants with LMP1 protein of Epstein Barr virus
- Tez No: 969861
- Danışmanlar: PROF. DR. CENK SELÇUKİ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoteknoloji, Biyokimya, Biyomühendislik, Biotechnology, Biochemistry, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Biyoinformatik, Hesaplamalı modelleme, Bioinformatics, Computational modeling
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Sağlık Biyoinformatiği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Sağlık Biyoinformatiği Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Enfeksiyöz mononükleoz hastalığına sebep olan Epstein-Barr virüsü (EBV), insanların %90'ından fazlasını enfekte eden, insanlarda kansere yol açtığı gösterilen ilk virüstür. Otoimmün hastalıklarla da ilişkili olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir. Yüksek oranda insanı enfekte etmesine rağmen otoimmün ve kanser hastalıklarına yol açma oranı daha düşüktür. EBV'nin çeşitli proteinleri sayesinde sinyal yollarına katılıp kansere yol açtığı bilinmektedir ancak; bu hastalıklara yol açtığı kişilerin genetik alt yapıları tam olarak bilinmemektedir. Epstein-Barr virüsü, konak hücrede litik ve latent olmak üzere iki tür enfeksiyon oluşturur. Latent enfeksiyon sırasında EBV 'nin Latent Membran Protein-1 (LMP1) proteini, insan TNFR- ilişkili faktörler (TRAF) proteinleri ile bağlanarak sinyal yollarına katılır. Daha önce TRAF proteinlerindeki mutasyonların TRAF 'ın LMP1 proteini ile olan etkileşimini ne şekilde etkilediğini inceleyen bir hesapsal çalışma yapılmamıştır. Epstein Barr virüsüne karşı aşı ve ilaç çalışmaları yürütülmektedir, ancak şu anda EBV enfeksiyonu ve EBV ile ilişkili kanserlerin tedavisi için etkili ve güvenli herhangi bir aşı veya antiviral ilaç bulunmamaktadır. İlaç ve aşı çalışmalarında, latent enfeksiyonun başlangıcı olan LMP1- TRAF proteini etkileşimlerine ve mekanizması hala anlaşılmamış olan EBV latent enfeksiyonunda, LMP1 'in TRAF proteinlerine daha kolay bağlanmasına sebep olabilecek TRAF protein mutasyonlarına odaklanılmamış olduğu görüldü. Mutasyonların hastalıklarla ilişkisi düşünüldüğünde, enfeksiyondan sonra latent halde hücrelerde kalan EBV'nin LMP1 proteininin, belirlenen mutant TRAF proteinleri ile etkileşime geçmesi, B hücrelerinin sürekli üretilip çeşitli kanserler ve otoimmün hastalıklara olan eğilimin artmasına sebep olabilir. Bu tez çalışmasında, EBV LMP1 onkoproteininin, belirlenen TRAF proteinlerindeki seçilen mutasyonlar yokluğunda ve varlığında bu proteinlerle etkileşimleri hesapsal olarak belirlenip karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. PDB veri tabanından elde edilen, etkileşim bölgelerini kapsayan LMP1 proteini ve belirlenen TRAF protein yapılarının AMBER programında minimizasyon ve moleküler dinamik simülasyonlarının ardından üretim aşamaları yapıldı. Ardından LMP1 ile TRAF IV proteinlerinin HADDOCK web sunucusunda moleküler yerleştirme skorları belirlendi ve bu yapılara da minimizasyon, MD simülasyonları ve üretim aşamaları uygulandı. Sonrasında TRAF proteinindeki etkileşim bölgelerine göre mutasyonlar UNIPROT veri tabanında belirlendi ve mutasyonlar yapılara PyMOL programında uygulandıktan sonra, tekrar minimizasyon ve simülasyonlar yapıldı. Mutant TRAF proteinlerinin de HADDOCK web sunucusunda LMP1 ile moleküler yerleştirme işlemi yapılıp docking skorları belirlendi. Etkileşimli yapıların minimizasyon ve simülasyonlarının ardından serbest enerjileri MM- GBSA yöntemi ile karşılaştırıldı. LMP1'in TRAF2 ve TRAF3 varyantları olan R393H ve D463N ile yapılan moleküler yerleştirmelerinin skorları ve MM- GBSA enerjileri, yabanıl tip TRAFlar- LMP1 etkileşimlerinden daha negatif, yani etkileşimleri daha iyi bulundu. Bu çalışma, ileride deneysel çalışmalar ile desteklenirse çıkacak sonuçlarla ilaç veya aşı aday molekülleri geliştirilebilme potansiyeline sahiptir. Anahtar Kelimeler; Epstein-Barr Virüsü, LMP1, Moleküler dinamik, TRAF, Varyant.
Özet (Çeviri)
Epstein-Barr virus (EBV), which causes infectious mononucleosis, is the first virus shown to cause cancer in humans, infecting more than 90% of people. It has also been shown in many studies to be associated with autoimmune diseases. Although it infects a high number of people, it is less likely to cause autoimmune and cancer diseases. It is known that EBV causes cancer by participating in signaling pathways in humans thanks to its various proteins; however, the genetic backgrounds of the people it causes these diseases are not fully known. Epstein-Barr virus establishes two types of infection in the host cell: lytic and latent. During latent infection, EBV' s Latent Membrane Protein-1 (LMP1) protein participates in signaling pathways by binding to human TNFR- associated factors (TRAF). No computational studies have previously investigated how variations in TRAF proteins affect the interaction of TRAF with LMP1. Vaccine and drug studies are underway against Epstein-Barr virus, but currently, there are no effective and safe vaccines or antivirals for the treatment of EBV infection and EBV- associated cancers. Drug and vaccine studies have not focused on the LMP1- TRAF protein interactions that initiate latent infection, nor on TRAF protein variations that may allow LMP1 to bind more easily to TRAF proteins during EBV latent infection, the mechanisms of which remain unclear. Considering the relationship between variations and diseases, the interaction of the EBV-LMP1 protein, which persists in the body in a latent state after EBV infection, with the identified TRAF proteins with variations may lead to the continued production of B cells and an increased predisposition to various cancers and autoimmune diseases. In this thesis, the interactions of the EBV LMP1 oncoprotein with selected variations in the identified TRAF proteins were determined computationally and evaluated comparatively. Following minimization and molecular dynamics simulations in the AMBER program, the LMP1 protein and the identified TRAF protein structures, including the interaction regions, were obtained from the PDB database, and the production steps were performed. Molecular docking scores for the LMP1 and TRAF proteins were then determined on the HADDOCK web server, and these structures VI were subjected to minimization, MD simulations, and production. Variations in the TRAF protein based on their interaction regions were then identified in the UNIPROT database. The variations were applied to the structures in the PyMOL program, followed by further minimization and simulations. Molecular docking of the variant TRAF proteins was performed using LMP1 on the HADDOCK web server, and docking scores were determined. Following minimization and simulation of the interacting structures, the interaction values were compared using the MM-GBSA method. The docking scores and MM-GBSA energies of the molecular docking performed with the TRAF2 and TRAF3 protein variants R393H and D463N were found to be more negative than the scores and energy values of the variation-free docking process, indicating a higher interaction. If this study is supported by future experimental studies, it has the potential to develop drug or vaccine candidate molecules. Keywords; Epstein-Barr Virus, LMP1, Molecular Dynamics, TRAF, Variant.
Benzer Tezler
- The effects of SIK2 on human adipocyte secretome under ER stress condition
SIK2'nin ER stres koşulları altında insan yağ hücresi sekretomuna etkisi
NAZLI ERTÜRK
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
GenetikGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FERRUH ÖZCAN
- İdyopatik pes cavus ve tedavi yöntemleri
Başlık çevirisi yok
REMZİ TÖZÜN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1979
Ortopedi ve Travmatolojiİstanbul ÜniversitesiOrtopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
- Ortaokul 6. sınıf öğrencilerinin dinleme becerileri farkındalıklarının incelenmesi
The investigation of 6th grade students' awareness about turkish subject listening skill
İSMAİL DURMUŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Eğitim ve ÖğretimKırşehir Ahi Evran ÜniversitesiTürkçe ve Sosyal Bilimler Eğitimi Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ BAHADIR GÜLBAHAR
- Türkiye'de kentleşme-sanayileşme sürecinde kent merkezinin gelişme süreci-örnekleme Eskişehir kent merkezi
Başlık çevirisi yok
ŞULE İNANKUL
- Türk film eleştirisinde yaklaşım biçimleri
Başlık çevirisi yok
SİMBER RANA ATAY
Doktora
Türkçe
1990
Sahne ve Görüntü SanatlarıDokuz Eylül ÜniversitesiSahne ve Görüntü Sanatları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. OĞUZ ADANIR