Development of computational approaches to identify genetic variations underlying rare disease traits using diverse genomic technologies
Çeşitli genomik teknolojiler kullanılarak nadir hastalıkların altında yatan genetik varyasyonları belirlemek için hesaplamalı yaklaşımların geliştirilmesi
- Tez No: 972412
- Danışmanlar: PROF. DR. UĞUR SEZERMAN, YRD. DOÇ. DR. ZEYNEP COBAN-AKDEMIR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: DNA dizileme, Genetik, DNA sequencing, Genetics
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoistatistik ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Nadir hastalıklar (RD'ler), bir popülasyondaki bireylerin küçük bir yüzdesini etkileyen tıbbi durumlardır ve bunların yaklaşık %80'i genetik faktörlerden kaynaklanır. Dizileme teknolojileri, bu fenotiplerin arkasındaki genetik nedenlerin anlaşılmasında devrim yaratmıştır. Ancak, önemli zorluklar ve boşluklar devam etmektedir. En büyük boşluklardan biri bilinmeyen genotip-fenotip ilişkileridir; tahminen yaklaşık 7.000 hastalıkla ilişkili gen henüz keşfedilmemiştir. Ayrıca, bilinen genlerde bile yapısal varyantlar gibi belirli varyant tiplerini yorumlamak zor olabilir. Dahası, moleküler tanıların karmaşıklığı nedeniyle bazı vakalar kısmen çözümlenmiş kalabilir. Bu tez, bu zorlukları ele almak için hesaplamalı yaklaşımlar sunmayı amaçlamaktadır. Tez üç ana bölümden oluşmaktadır. İlk bölümde, pediatrik hastaların ekzom dizileme (ES) ve homozigotluk (ROH) bölgeleri verilerinin yeniden analizi iki yeni hastalık genini ortaya çıkarmıştır. İkinci bölümde, eksiksiz bir tanı sağlamak için çok lokuslu patojenik varyantların (MPV'ler) dikkate alınmasına yönelik bir yaklaşım sunulmaktadır. 47 kardeş çiftinde elde edilen bulgular, uzun ROH'nin toplam boyutu daha büyük olan kardeşlerin, aile içi fenotipik heterojenliği açıklayan MPV'lere sahip olabileceğini ortaya koymuştur. Üçüncü bölüm, inversiyonları tespit etmek ve karakterize etmek için çeşitli dizileme yöntemlerinin ve popülasyon veri kümelerinin entegrasyonunun önemini vurgulamaktadır. Çalışma, daha önce gnomAD'de bildirilen patojenik bir inversiyonu, bir ekleme varyantıyla trans olarak, negatif ES'li bir hastada tanımlamış ve inversiyonlardan etkilenen OMIM genlerinin çoğunun otozomal resesif fenotiplerle bağlantılı olduğunu ortaya koymuştur. Bu da, diğer varyantlarla trans olarak inversiyonların nadir hastalıkların gizli nedenleri olabileceği hipotezimizi desteklemektedir.
Özet (Çeviri)
Rare diseases (RDs) are medical conditions that affect a small percentage of individuals within a population, and around 80% of them are caused by genetic causes. Sequencing technologies have revolutionized the understanding of the genetic causes behind these phenotypes. However, significant challenges and gaps remain. One of the major gaps is unknown genotype-phenotype associations —an estimated ~7,000 disease-associated genes are yet to be discovered. Additionally, interpreting certain variant types, like structural variants, even in known genes, can be challenging. Furthermore, due to the complexity of molecular diagnoses, some cases may remain partially resolved. This thesis aims to offer computational approaches to address these challenges. The thesis consists of three main parts. In the first part, reanalysis of exome sequencing (ES) and runs-of-homozygosity (ROH) regions data of pediatric patients revealed two novel disease genes. The second part presents an approach for considering multilocus pathogenic variants (MPVs) to provide a complete diagnosis. The findings in 47 sibling-pairs revealed that siblings with a larger total size of long ROH may have MPVs explaining intrafamilial phenotypic heterogeneity. The third part highlights the importance of the integration of diverse sequencing methods and population datasets to detect and characterize inversions. The study identified a pathogenic inversion, which was previously reported in gnomAD, in trans with a splicing variant in a patient with negative ES and revealed that most OMIM genes affected by inversions are linked to autosomal recessive phenotypes, supporting our hypothesis that inversions in trans with other variants may be hidden causes of rare diseases.
Benzer Tezler
- Eksenel kompresörlerde oluk genişliği ve en-boy oranının aerodinamik performansa etkisinin HAD ile analizi
CFD-based analysis of casing groove width and aspect ratio effects on axial compressor aerodynamic performance
KEREM ÖZÇELİK
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. LEVENT ALİ KAVURMACIOĞLU
- Konut projelerinde ön tasarım aşamasında kaba inşaat maliyetlerinin yapay sinir ağları ile tahmin edilmesi
Estimation of rough construction costs in the preliminary design phase of residential projects using artificial neural networks
BOĞAÇHAN ŞERBETCİOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
Mimarlıkİstanbul Teknik ÜniversitesiMimarlık Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FATMA PINAR ÇAKMAK
- Uzman sistemler ve ulaştırma alanında kullanımları
Expert systems and using them in transportation
A.BURAK GÖKTEPE
- Computational investigation of the effects of the propeller diameter on the self-propulsion performance of a submarine at different forward speeds
Pervane çapının bir denizaltının farklı ileri hızlardaki sevk performansına etkilerinin hesaplamalı olarak incelenmesi
GÖKAY SEVGİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Gemi Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiGemi İnşaatı ve Gemi Makineleri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMİN KORKUT
- Optimizasyon tabanlı bir su kaynakları sistemi modelleme aracının geliştirilmesi ve çok amaçlı sektörel tahsise uygulanması
Development of an optimization-based modeling tool for water resources systems and application to multi-objective sectoral allocation
SALİM YAYKIRAN
Doktora
Türkçe
2025
Çevre Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiÇevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ALPASLAN EKDAL