Elucidating opa1 disease model mechanisms andtherapeutic effects of CN03, a CGMP analog, onretinal degeneration
OPA1 hastalik modeli ve retinal dejenerasyonlarda CGMPanaloğu CN03'ün tedavi edici etkilerinin incelenmesi
- Tez No: 979242
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ CAVİT AĞCA
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biyomühendislik, Genetik, Biology, Bioengineering, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Sabancı Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji, Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Dominant Optik Atrofi (DOA), çoğunlukla OPA1 haployetersizliğine bağlı olarak retina ganglion hücrelerinin (RGC'ler) ve aksonlarının iki taraflı dejenerasyonu ile karakterize edilen kalıtsal bir optik nöropatidir. DOA hastalığının altında yatan mekanizmalar hala tam olarak anlaşılamamıştır. Burada, mitokondriyal enerji metabolizması ve apoptotik uyaran duyarlılığındaki bozulmalar nedeniyle aksonal taşıma kusurlarının DOA'nın erken belirteçlerinden biri olması gerektiğini varsayarak birincil hastalık mekanizmasını anlamayı amaçladık. OPA1 haployetersizliğinin anterograd ve retrograd aksonal taşınmayı bozduğunu gösterdik. CTB-488'in intravitreal enjeksiyonu, beynin retinorecipient alanlarında azalmış sinyalle birlikte anterograd taşımada bir gecikme gösterdi. CTB-488'in intrakraniyal enjeksiyonu,retinadaki CTB-488 pozitif RGC'lerin sayısının azalması sebebiyle retrograd taşıma kusurunu doğruladı. OPA1 haployetersizliğinin etkilerini kurtarmak için,daha önce üç farklı retinitis pigmentosa (RP) hayvan modelinde retina dejenerasyonunu geciktirdiği ve fotoreseptörleri koruduğu gösterilen bir cGMP analoğu olan CN03 test edildi. LP-CN03'ün nöroprotektif etkileri, Aipl mutasyonları üzerinde daha önce test edilmemiştir; bu, AIPL mutasyonları olan hastalarda potansiyel kullanımı genişletecektir. Bu terapötik yaklaşımı daha fazla araştırmak için CRISPRCas9 kullanarak Leber Konjenital Amaurosis tip 4'ün (LCA4) Aipl1 nakavt fare modelini oluşturduk. Sonucumuz, Aipl1 nakavt modelindeki LP-CN03'ün retina yapısının ve fonksiyonunun önemli ölçüde korunduğunu gösterdi. Bu, skotopik ERG kayıtları, OCT, fundus görüntüleme ve optomotor yanıt testi ile desteklendi. Ek olarak, ddPCR analizi fotoreseptörlerin korunduğunu doğruladı. Bu kritik bulgular,AIPL1 ile ilişkili retina hastalığı olan hastalar için bir tedavi geliştirilmesine yönelik bir ilerlemeyi temsil etmektedir.
Özet (Çeviri)
Dominant Optic Atrophy (DOA) is a hereditary optic neuropathy characterized by bilateral degeneration of retinal ganglion cells (RGCs) and their axons, most commonly due to OPA1 haploinsufficiency. The mechanisms underlying DOA disease are still not fully understood. Here, we aimed to understand the primary disease mechanism, hypothesizing that axonal transport defects should be one of the early markers of DOA due to the disruptions in mitochondrial energy metabolism and apoptotic stimulus sensitivity. We show that OPA1 haploinsufficiency impairs anterograde and retrograde axonal transport. Intravitreal injection of CTB-488 showed a delay in anterograde transport with a decreased signal in retinorecipient areas of the brain. Intracranial injection of CTB-488 confirmed a retrograde transport defect due to a decreased number of CTB-488 positive RGCs in the retina. To rescue the effects of OPA1 haploinsufficiency, CN03, a cGMP analog, which has previously been shown to delay retinal degeneration and protect photoreceptors in three distinct retinitis pigmentosa (RP) animal models has been tested. Moreover, the neuroprotective effects of LP-CN03 have not been previously tested on Aipl mutations, which will expand the potential usage on patients with AIPL mutations. To further explore this therapeutic approach, we generated an Aipl1 knockout mouse model of Leber Congenital Amaurosis type 4 (LCA4) by using CRISPR-Cas9. Our result showed that LP-CN03 in the Aipl1 knockout model resulted in significant preservation of retinal structure and function. This was supported by scotopic ERG recordings, longitudinal OCT, fundus imaging, and optomotor response testing. Additionally, ddPCR analysis confirmed the preservation of photoreceptors. These critical findings represent an advancement toward developing a treatment for patients with AIPL1-associated retinal disease.
Benzer Tezler
- Mitokondriyal dinamik ve mitofajinin endometriyal siklus ve desidualizasyondaki rolü
The role of mitochondrial dynamic and mitophagy during endometrial decidualization
ZEHRA SEZER
Doktora
Türkçe
2022
Histoloji ve Embriyolojiİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMİNE ELİF GÜZEL MEYDANLI
- Fusarium toksinlerinden enniatinin toksik etkilerinde rol oynayan mekanizmalarının hücre kültüründe araştırılması
Investigation of the mechanisms involved in the toxic effects of enniatin, a fusarium toxins, in cell culture
ZEYNEP RANA GÜLER
Doktora
Türkçe
2026
Farmasötik Toksikolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SİBEL ÖZDEN
- Non-obstrüktif azoospermi olgularının sertoli hücrelerinde mitokondriyal dinamiğin incelenmesi
Investigation of mitochondrial dynamics in sertoli cells of nonobstructive azoospermia cases
NAZILA FARHANGZAD
- Elucidating the role of foxo transcription factors on lithium induced growth arrest in hepatocellular carcinoma cells
Foxo transkripsiyon fartörlerinin lityumun indüklediği karaciğer kanser hücrelerindeki bölünme durmasındaki rolünün saptanması
ESRA ŞEKERCİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2013
BiyolojiBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. NECLA BİRGÜL İYİSON
- Elucidating the role of unzipped in the visual system of Drosophila
Unzipped genı̇nı̇n Drosophila göz sı̇stemı̇ndekı̇ rolü
ECE TERZİOĞLU KARA
Doktora
İngilizce
2015
BiyolojiBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ARZU ÇELİK FUSS