Amiloidojenik yolak ile ilişkili genlerdeki kodlayan bölgedeki tek nükleotid polimorfizmlerinin ın silico analizi
In silico analysis of single nucleotide polymorphisms in the coding regions of the genes associated with the amyloidogenic pathway
- Tez No: 984822
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ MERVE ALAYLIOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Biyoloji, Genetics, Biology
- Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, Tek nükleotid polimorfizmi, Alzheimer disease, Single nucleotide polymorphism
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa
- Enstitü: Nörolojik Bilimler Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Alzheimer hastalığı (AH), beyinde amiloid beta (Aβ) peptidinin ve hiperfosforile tau proteinin birikimiyle karakterize edilen, ilerleyici sinaptik disfonksiyon ve nöronal kayıpla seyreden nörodejeneratif bir hastalıktır. Aβ üretimi, amiloid prekürsör proteini (APP)'nin β-sekretaz (BACE1) ve γ-sekretaz kompleksi (PSEN1, PSEN2, PSENEN, APH1, NCSTN) tarafından proteolitik olarak işlenmesiyle gerçekleşmekte ve bu süreç amiloidojenik yolak olarak tanımlanmaktadır. APP, BACE1 ve γ-sekretaz kompleksi genlerinde yer alan bazı kodlayıcı varyantların, özellikle erken başlangıçlı formlar başta olmak üzere AH'nin genetik altyapısında kritik rol oynadığı birçok çalışmada gösterilmiştir. Bu tez çalışmasında, amiloidojenik yolakta yer alan APP, BACE1, PSEN1, PSEN2, PSENEN, APH1A, APH1B ve NCSTN genlerine ait kodlayan bölgedeki yanlış anlamlı tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP) olası moleküler etkileri, Phyre 2, SWISS-MODEL, Robetta, SIFT, PolyPhen-2, PANTHER, SNPs&GO, Meta SNP, PredictSNP1, PredictSNP2, PhD-SNPg, CADD, FATHMM-XF, MutPred2, DynaMut2, mCSM-Membrane, INPS-MD, ConSurf, HOPE ve Missense3D in silico araçlarıyla sistematik olarak incelenmiştir. Bu çok yönlü analizler ile varyantların; proteinlerin yapısal bütünlüğü, fonksiyonel özellikleri ve evrimsel korunmuşluk düzeyleri üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir. Çalışma sonucunda, APP'de G120D, C158Y, P173H, C291F, C316R, G323R, G323V, G325V, G326V, C337R, R527G, L548P ve G709S; BACE1'de Y75C, Y75H, G135D, G178R, G238A, G238R, G239V, Y259D, C330R, L346P, Y366H ve R412P; PSEN1'de G78R, I140N, L153P, Y154C, L174R, F205S, L226R, K239E, L268R, L286P, L381H, F388S, L424R ve F447S; PSEN2'de G84E, Y160C, Y294D ve Y294H; PSENEN'de G22E ve L26P; APH1A'da G122V, G122D, G126D, G126S ve A161D; APH1B'de L72P, L116R, A160P, T163K ve L169R; NCSTN'de ise R52H, L282P, G294E ve G332R değişimlerinin, analiz edilen tüm in silico araçlarda tutarlı biçimde zararlı veya patojenik etki gösterebileceği tahmin edilmiştir. Elde edilen veriler, gelecekte yapılacak deneysel doğrulama çalışmalarına yol gösterici nitelikte olup, patogenez mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasına katkı sağlayacaktır.
Özet (Çeviri)
Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by the accumulation of amyloid beta (Aβ) peptide and hyperphosphorilated tau proteins in the brain, leading to synaptic dysfunction and neuronal loss. Aβ is produced through the proteolytic processing of amyloid precursor protein (APP) by β-secretase (BACE1) and the γ-secretase complex (PSEN1, PSEN2, PSENEN, APH1A/B, and NCSTN), a mechanism referred to as the amyloidogenic pathway. Numerous studies have demonstrated that certain coding variants in APP, BACE1, and γ-secretase complex genes play a critical role in the genetic background of AD, particularly in early-onset forms. In this thesis, the potential molecular impacts of missense single nucleotide polymorphisms (SNPs) located in the coding regions of APP, BACE1, PSEN1, PSEN2, PSENEN, APH1, and NCSTN were systematically evaluated using Phyre2, Robetta SIFT, PolyPhen-2, PANTHER, SNPs&GO, Meta-SNP, PredictSNP1, PredictSNP2 PhD-SNPg, CADD, FATHMM-XF, MutPred2, DynaMut2, mCSM-Membrane, INPS-MD, ConSurf, HOPE and Missense3D in silico tools. Through this comprehensive approach, the potential effects of each variant on protein structural integrity, functional properties, and evolutionary conservation were assessed. As a result, the following variants were predicted to be deleterious: G120D, C158Y, P173H, C291F, C316R, G323R, G323V, G325V, G326V, C337R, R527G, L548P and G709S in APP; Y75C, Y75H, G135D, G178R, G238A, G238R, G239V, Y259D, C330R, L346P, Y366H and R412P in BACE1; G78R, I140N, L153P, Y154C, L174R, F205S, L226R, K239E, L268R, L286P, L381H, F388S, L424R, and F447S in PSEN1; G84E, Y160C, Y294D, and Y294H in PSEN2; G22E and L26P in PSENEN; G122V, G122D, G126D, G126S, and A161D in APH1A; L72P, L116R, A160P, T163K, and L169R in APH1B; and R52H, L282P, G294E, and G332R in NCSTN. The findings are expected to guide future experimental validation studies and contribute to a better understanding of AD pathogenesis.
Benzer Tezler
- Kolon kanserinin tedavisinde fenotiyazin yapılı bileşiklerin kullanımlarının değerlendirilmesi ve etki mekanizmalarının araştırılması
Evaluation of the use of phenothiazine compounds in the treatment of colon cancer and investigation of their mechanism of action
FELİS CAN
- Investigation of the therapeutic potential of humanin-loaded nanoparticles in alzheimer's disease in a zebrafish amyloid β42 toxicity model
Alzheimer hastalığında humanin yüklü nanopartiküllerin iyileştirici potansiyelinin zebra balığı amiloid β42 toksisite modelinde araştırılması
AYŞE ŞAHİN
Yüksek Lisans
İngilizce
2026
İzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Yükleniyor...
- Farelerde deneysel amiloidozis timektominin ve anneye yapılan amiloidojenik stimülasyonunun etkileri
Başlık çevirisi yok
ÖZDEN TULUNAY
- AL amiloidoz hastalarında tanıdaki kemik iliği klonal plazma hücre oranının tedavi yanıtları üzerine etkisi
Başlık çevirisi yok
KÜBRA ASLANTAŞ
- Computational nanobody design for oligomeric amyloid-beta
Oligomerik amiloid-beta için hesaplamalı nanokor tasarımı
SÜMEYLA CEREN ELMACI
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
İzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
Yükleniyor...
