Kolon kanserinin tedavisinde fenotiyazin yapılı bileşiklerin kullanımlarının değerlendirilmesi ve etki mekanizmalarının araştırılması
Evaluation of the use of phenothiazine compounds in the treatment of colon cancer and investigation of their mechanism of action
- Tez No: 731456
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. KEVSER BİBEROĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyokimya (Tıp) Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 101
Özet
Kansere bağlı ölümlerin en etkili nedenlerinden biri olan kolon kanseri, evrensel bir sorun olarak nitelendirilmektir. Epidomiyolojik çalışmalar, kanser ve nörodejeneratif hastalıkları birbirleri ile ilişkilendirmektedir. Transmembran bir protein olan amiloid prekürsör protein (APP), kanser ile ilgili araştırmalarda son zamanlarda oldukça dikkat çekmektedir. Üç APP aile üyesinden biri olan APP, en fazla çalışılan protein olup, kırılması sonucu β-amiloid peptid oluşumunun neden olduğu Alzheimer hastalığın'da (AH) temel rol oynamaktadır. AH'nda, APP'nin proteolitik olarak işlenmesi, 2 yol ile gerçekleşmektedir: (i) α-sekretaza bağlı amiloidojenik olmayan yol (ii) β-sekretaza bağlı amiloidojenik yol. Bu yolaklarda, sekretazlar adı verilen bir grup enzim tarafından proteolitik kırılma sonucu farklı fonksiyonları olan fragmentler üretilmektedir. APP'nin yanı sıra, diğer üyeler de (APLP1 ve APLP2), sekretazlar tarafından parçalanarak C-terminal fragmentlerin (CTF) salınmasına neden olmaktadır. Son araştırmalar, kanser hücrelerinde aşırı eksprese edilen APP ve/veya APLP2'nin inhibe edilmesinin ya da bu proteinlerin proteolitik kesim enzimlerine (α- ve β-sekretazlar gibi) karşı geliştirilen inhibitörlerin kanser hücre çoğalmasını azalttığını göstermektedir. Çünkü, APP ve amiloid prekürsör-benzeri protein-2 (APLP2) ekspresyonlarının ve bunların kesim ürünüleri CTF'lerin birçok kanser türünde, kanser hücre proliferasyonuna korelasyon göstererek arttığı bulunmuştur. Kolon kanseri ile ilgili in-vitro ve in-vivo çalışmalarda, APP'nin büyüme için gerekli olduğu bildirilmiştir. APP'nin, α-sekretaz (ADAM10) tarafından kesilmesi ile oluşan çözünür, sekrete formu sAPPα'nin sadece nöronal sağlığı destekleme işlevi olmayıp, aynı zamanda hücre büyümesi, çoğalması ve migrasyonu ile de yakından ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Yakın zamanda, pankreas kanseri hücre hatları ile yapılan bir çalışmada, α-sekretaz (ADAM10) aracılı sAPPα oluşumu inhibe edildiğinde, hücre büyümesinin ve proliferasyonun etkili bir şekilde azaldığı gösterilmiştir. Aynı zamanda total APP ve sAPPα üzerinden de antikanser etkiye sağladığı katkı araştırılmak istenmektedir. Yakın zamanda laboravuvarımızda gerçekleştirilen çalışmalarda, fenotiyazin yapısına sahip azur B bileşiğinin total APP ve sAPPα üzerinde göstermiş olduğu etkili azalma, ayrıca TBO ve TH'nin PS70 hücrelerinde total APP ve sAPPα düzeylerinde yine, azaltıcı etki göstermesi, fenotiyazin yapısına sahip bileşiklerin, antikanser etkiye katkı sağlayabileceği öngörülmektedir. Sonuç olarak, fenotiyazin yapılı bileşiklerin , total APP, APLP2, sAPPalfa, sAPLP2alfa ve sAPPalfa ile yakından ilişkili alfa-sekretaz üzerine ilişkisi incelenecektir. Ayrıca, sAPPalfa'nın fosfotidil inozitol-3-kinaz-Akt kinaz sinyalizasyon yolağında anahtar bir rol oynaması nedeniyle bu yolak açısından antiproliferatif etkileri değerlendirilecektir.
Özet (Çeviri)
Epidemiological studies associate cancer and neurodegenerative diseases with each other. Amyloid precursor protein (APP), which is closely related to Alzheimer's disease, attracts attention in cancer research. Recent research indicates that inhibiting APP and its homologous family member APLP2 or inhibitors against proteolytic cleavage enzymes (such as α- and βsecretases) of these proteins reduces cancer cell proliferation. In this thesis, the effects of phenothiazine-structured compounds [toluidine blue (TBO) and 1,9- dimethyl-methylene blue (DMMB)] on cell viability, APP/APLP2 processing, and phosphatidyl inositol-3-kinase (PI3K)-AKT signaling pathway were evaluated using flow cytometry, MTT, and Western blot methods in HT 29 colon cancer cells. Cell viability was significantly reduced after 24 h of treatment of HT-29 cells with 0-10 μM TBO or 0-1.25 μM DMMB. Western blot results showed that both TBO and DMMB reduced the expressions of total APP, sAPPα and α-secretase ADAM10. While DMMB had a reducing effect on APLP2 and sAPLP2 levels, TBO did not cause any change. While both compounds had a reducing effect on expression levels of GSK-3β, which is one of the PI3K-AKT signaling substrates, they led to increase p-GSK-3β-Ser9 levels. Thus, the observed decrease in HT-29 cell viability has been attributed to direct effects of phenothiazine structured compounds on APP and/or APLP2 processing and their ability to decrease α-secretase, which is involved in the processing of these proteins and also their ability to increase of the inactive form of GSK-3β. As a result, it is thought that phenothiazines may contribute to new drug designs in the treatment of colon cancer due to their multiple effects on cancerrelated proteins.
Benzer Tezler
- Vitis vinifera (üzüm çekirdeği) ekstraktı kullanarak hazırlanan gümüş nanopartiküllerin ve 5-florourasil ile kombine kullanımının kolon kanseri hücre hattında apoptotik etkilerinin incelenmesi
Investigation of the apoptotic effects of combined use of 5-fluorouracil and silver nanoparticles using vitis vinifera extract (grape seed) in colon cancer cell line
GİRAY SALMAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Eczacılık ve FarmakolojiBurdur Mehmet Akif Ersoy ÜniversitesiSağlık ve Biyomedikal Bilimler Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ŞÜKRİYE YEŞİLOT
- Acacetin'in in vitro ortamda kolon kanseri hücre hatları üzerine antikanserojenik etkisinin incelenmesi
The in vitro investigation of anticancerogenic effect of acacetin on colon cancer cell lines
BESTE TACAL ASLAN
Doktora
Türkçe
2018
Moleküler Tıpİstanbul ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BEDİA ÇAKMAKOĞLU
DR. ÖĞR. ÜYESİ ELİF SİNEM İPLİK
- Epibrassinolid'in GSK3 ve p53 sinyal mekanizmaları üzerindeki etkilerinin incelenmesi
Başlık çevirisi yok
UTKU ÖZBEY
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
Biyolojiİstanbul Kültür ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. PINAR OBAKAN YERLİKAYA
- Sideritis libanotica Labill.'in akciğer ve kolon kanseri hücre hatları üzerindeki antiproliferatif aktivitesinin ve apoptozis ilişkili gen ekspresyonu üzerindeki etkinliğinin mRNA düzeyinde araştırılması
Investigation of antiproliferative activity of Sideritis libanoticaLabill. on lung and colon cancer cell lines and its effect onapoptosis-related gene expression at the mRNA level
MUSKA ARIF
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyolojiMuğla Sıtkı Koçman ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURDAN SARAÇ
- 70 yaş üstü kolon kanseri tanısı alan hastalar ile 50 yaş altı kolon kanserli hastaların klinik ve patolojik özelliklerinin karşılaştırılması
Comparison of clinical and pathological characteristics of patients with a diagnosis of colon cancer over 70 and patients with colon cancer under 50
BETÜL ERİŞMİŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2011
OnkolojiBaşkent Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZDEN ALTUNDAĞ