Amid köprülü artesunat türevlerinin antikanser özelliklerinin belirlenmesi
Evaluation of anticancer properties of amide bridged artesunate derivatives
- Tez No: 985243
- Danışmanlar: PROF. DR. ŞEVKİ ARSLAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Tıbbi Biyoloji, Biyoloji, Biochemistry, Medical Biology, Biology
- Anahtar Kelimeler: Artesunat, Moleküler biyoloji, Artesunate, Molecular biology
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Pamukkale Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kanser, dünya genelinde en yaygın ölüm nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir. Tedavisindeki zorluklar, hastalığın biyolojik çeşitliliği ve konvansiyonel tedavilere karşı direnç geliştirme kapasitesinden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle, yeni ilaç adaylarının keşfi büyük önem taşımaktadır. Bu çalışmada, sıtma tedavisinde yaygın olarak kullanılan ve antikanser etkileri de bildirilen artesunat bileşiği; benzofuran, piperidin, karbazol ve indol biyolojik olarak aktif heterosiklik iskeletlerle amid bağları aracılığıyla birleştirilerek yeni hibrit moleküller tasarlanmış ve sentezlenmiştir. Sentezlenen hibrit bileşiklerin antikanser aktiviteleri; kolon (Caco-2), prostat (LnCap), karaciğer (HepG2), akciğer (A549), endometrial (Ishikawa), meme (MDA-MB231) ve tiroid (TT) olmak üzere çeşitli insan kanser hücre hatlarında değerlendirilmiştir. Bu kapsamda, sitotoksisite, apoptoz indüksiyonu, hücre invazyonu, migrasyon ve koloni oluşturma potansiyelleri incelenmiştir. Ayrıca, türevlerin antiinflamatuar özellikleri, fare makrofaj hücre hattı olan RAW264.7'de araştırılmıştır. Artesunat-benzofuran türevleri, güçlü ve seçici sitotoksik etki göstermiş olup, EC50 değerleri Caco-2 için 12–248 μM, LnCap için 1,37–139 μM, HepG2 için 1,30–233 μM, Ishikawa için 7,8–223 μM, TT için 4–108 μM, MDA-MB231 için 21–206 μM ve A549 için 60–328 μM arasında belirlenmiştir. Artesunat-piperidin türevlerinin EC50 değerleri farklı hücre hatlarında 3,25–163,3 μM arasında değişmiştir. Artesunat-karbazol ve -indol türevleri ise 53,6–141,5 μM aralığında belirlenmiştir. Test edilen, artesunat türevlerin BAX, CASP3, CASP8, CASP9 ve P53 proapoptotik genleri aktive ederek apoptozu indüklediğini; MMP-2 ve MMP-9 genlerini baskılayarak hücre migrasyonunu inhibe ettiğini göstermiştir. Ayrıca, koloni oluşturma yeteneklerini anlamlı şekilde baskıladıkları belirlenmiştir. İnflamasyon modelinde ise tüm türevlerin LPS ile uyarılan RAW264.7 hücrelerinde nitrik oksit üretimini azalttığı ve COX-2, iNOS, TNF-α, IL-6 ve IL-10 inflamatuar belirteçlerin ekspresyonunu modüle ettiği saptanmıştır. Sonuç olarak, sentezlenen artesunat bazlı hibrit moleküller, hem antikanser hem de antiinflamatuar potansiyel göstermiştir. Bu nedenle, çok işlevli terapötik ajanlar olarak değerlendirilebilmeleri için ileri düzey in vivo çalışmaların yapılması önerilmektedir.
Özet (Çeviri)
Cancer continues to be one of the most common causes of death worldwide. The challenges in its treatment arise from the biological diversity of the disease and its ability to develop resistance to conventional therapies. Therefore, the discovery of new drug candidates is of great importance. In this study, artesunate a compound widely used in malaria treatment and also reported to have anticancer effects was hybridized with biologically active heterocyclic scaffolds such as benzofuran, piperidine, carbazole, and indole through amide bonds to design and synthesize novel hybrid molecules. The anticancer activities of the synthesized hybrid compounds were evaluated in various human cancer cell lines, including colon (Caco-2), prostate (LnCap), liver (HepG2), lung (A549), endometrial (Ishikawa), breast (MDA-MB231), and thyroid (TT). In this context, cytotoxicity, apoptosis induction, cell invasion, migration, and colony formation potentials were investigated. Additionally, the anti-inflammatory properties of the derivatives were studied in the mouse macrophage cell line RAW264.7. Artesunate-benzofuran derivatives exhibited strong and selective cytotoxic effects, with EC50 values ranging from 12–248 μM for Caco-2, 1.37–139 μM for LnCap, 1.30–233 μM for HepG2, 7.8–223 μM for Ishikawa, 4–108 μM for TT, 21–206 μM for MDA-MB231, and 60–328 μM for A549. The EC50 values of artesunate-piperidine derivatives ranged from 3.25–163.3 μM in different cell lines, while artesunate-carbazole and -indole derivatives showed EC50 values between 53.6–141.5 μM. The tested hybrid compounds were shown to induce apoptosis by activating pro-apoptotic genes such as BAX, CASP3, CASP8, CASP9, and P53; and to inhibit cell migration by suppressing MMP-2 and MMP-9 gene expression. Additionally, they significantly suppressed colony formation abilities. In the inflammation model, all derivatives were found to reduce nitric oxide production in LPS-stimulated RAW264.7 cells and to modulate the expression of inflammatory markers including COX-2, iNOS, TNF-α, IL-6, and IL-10. In conclusion, the synthesized artesunate-based hybrid molecules exhibited both anticancer and anti-inflammatory potential. Therefore, further in vivo studies are recommended to evaluate their potential as multifunctional therapeutic agents.
Benzer Tezler
- Ali Emirî'nin Osmanlı Tarih ve Edebiyat Mecmuası üzerine bir inceleme
A research on Ali Emiri's Ottoman History and literature periodical
SEHER ERDOĞAN ÇELTİK
Yüksek Lisans
Türkçe
2007
Doğu Dilleri ve EdebiyatıGazi ÜniversitesiTürk Dili ve Edebiyatı Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALEMDAR M. YALÇIN
- Nakşibendi-i Atik Dergahı ve Açıkbaş Mahmut Efendi
Nakshibent-i Atik Dervish convent and Bare-Headed Mahmut Efendi
KEZBAN ALTINIŞIK
Yüksek Lisans
Türkçe
2006
DinUludağ ÜniversitesiTemel İslam Bilimleri Ana Bilim Dalı
PROF.DR. SÜLEYMAN ULUDAĞ
- Eter köprülü sülfonamid grubu içeren metalsiz ve metalli ftalosiyaninlerin sentez ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of metal-free and metalled phthalocyanines containing ether-bridged sulphonamide groups
TENZİLE ALAGÖZ
- Amid köprüsü taşıyan benzazol türevlerinin sentezi veantitüberküloz aktivitelerinin araştırılması
Synthesis of benzimidazole derivatives bearing amide bridgeand investigation of their anti-tuberculosis activities
ELİF ŞEVVAL ÖZTÜRK
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiErzincan Binali Yıldırım ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
- Antibakteriyel nefes alabilen membranların tasarımı ve üretimi
Design and production of antibacterial breathable membranes
AHMET AYDIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Polimer Bilim ve TeknolojisiBursa Teknik ÜniversitesiLif ve Polimer Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HASAN BASRİ KOÇER