Characterisation of resistance mechanisms to alpelisib fulvestrant combination in advanced stage luminal a breast cancer in vitro & in vivo
İleri evre luminal a meme kanserinde alpelisib fulvestrant kombinasyon tedavisine direnç mekanizmalarının in vitro ve in vivo karakterizasyonu
- Tez No: 991333
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. ONUR ÇİZMECİOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
PI3K yol ağı mutasyonları, hormon reseptörü (HR) pozitifliği ve HER2 negatifliği ile karakterize edilen Luminal A tipi meme kanserlerinde yaygın olarak gözlenmektedir. Alpelisib gibi PI3K inhibitörleri, PIK3CA-mutant meme kanserlerinin tedavisi için FDA tarafından onaylanmış olsa da, PI3K yol ağı inhibisyonunu telafi edici (kompansatuvar) sinyal yollarının aktivasyonuna yol açarak ilaç direncine neden olabilmektedir. Bu bağlamda, sunulmakta olan çalışmanın amacı, ileri evre PIK3CA-mutant meme kanserinin tedavisinde FDA onaylı alpelisib ve fulvestrant kombinasyonu ile ilişkili potansiyel direnç mekanizmalarını belirlemektir. Bu kapsamda, alpelisib/fulvestrant kombinasyonuna kazanılmış direnç geliştirmiş MCF7 ve T47D hücre hatları oluşturulmuş ve olası direnç yürütücülerini tanımlamak amacıyla karşılaştırmalı transkriptom analizi gerçekleştirilmiştir. Transkriptomik analizler, FGFR sinyal yolunun aşırı aktivasyonunun direnç gelişiminde temel bir mekanizma olduğunu ortaya koymuştur. FGFR-bağımlı direnç mekanizmalarının fonksiyonel etkisini aydınlatmak amacıyla, dirençli hücreler ve 3B (üç boyutlu) tümör sferoid modelleri, alpelisib/pemigatinib ilaç kombinasyonuna maruz bırakılmıştır. Bu çalışmalar, FDA onaylı pan-FGFR inhibitörü pemigatinibin, alpelisib ile kombinasyon halinde, alpelisib/fulvestrant dirençli hücre hatlarında ve 3B tümör sferoidlerinde sinerjistik bir büyüme baskılayıcı etki gösterdiğini ortaya koymuştur. FGFR yol ağının ve p110α'nın eşzamanlı inhibisyonu, in vivo ortamda ilaç dirençli tümör ksenograftlarında devam eden tümör gerilemesine yol açmıştır. Sonuç olarak, bu çalışma PIK3CA-mutant luminal A tipi meme kanserinde, alpelisib ve fulvestrant kombinasyonuna karşı gelişen ilaç direncinin temel bir aracısı olarak FGFR sinyal yol ağını tanımlamaktadır. Bu bulgular, PI3K inhibisyonu ile birlikte FGFR yol ağının hedeflenmesinin, ileri evre ve tedaviye dirençli luminal A meme kanserinde ilaç direncini aşmaya yönelik potansiyel bir strateji olabileceğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Mutations in the PI3K pathway are prevalently observed in Luminal A-type breast cancer, characterized by HR positivity and HER2 negativity. While PI3K inhibitors, such as alpelisib, are FDA-approved for the treatment of PI3KCA-mutant breast cancers, PI3K pathway inhibition can activate compensatory signaling, leading to drug resistance. The objective of this study is to identify potential resistance mechanisms associated with the FDA-approved combination of alpelisib and fulvestrant in the treatment of advanced-stage PIK3CA-mutant breast cancer. In this context, MCF7 and T47D cell lines with acquired resistance to the alpelisib/fulvestrant combination were generated and subjected to comparative transcriptome analysis to identify potential resistance networks. Transcriptomic analysis revealed overactivation of FGFR signaling as a key mechanism of resistance. To elucidate the functional impact of FGFR-dependent resistance mechanisms, resistant cells and 3D tumor spheroid models were treated with the combination of alpelisib/pemigatinib, revealing synergistic growth-inhibitory activity of pemigatinib, an FDA-approved pan-FGFR inhibitor, when combined with alpelisib in alpelisib/fulvestrant-resistant cell lines and 3D tumor spheroids. Concurrent inhibition of the FGFR pathway and p110α led to sustained tumor regression in drug-resistant tumor xenografts in vivo. Overall, our study identifies FGFR signaling as a key mediator of resistance to combined alpelisib and fulvestrant treatment in PI3KCA-mutant luminal A breast cancer. These findings suggest that targeting the FGFR pathway in combination with PI3K inhibition may represent a potential strategy to overcome drug resistance in advanced-stage refractory luminal A breast cancer.
Benzer Tezler
- Yeniden programlanan mesane kanseri hücre hattının hücresel ve moleküler açıdan tanımlanması
Cellular and molecular characterisation of the reprogrammed bladder cancer cell line
BENGİ SU RUMEYSA BARLAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
Tıbbi BiyolojiKocaeli ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BANU İSKENDER İZGİ
- In-situ metal matrisli kompozitlerin üretimi ve karakterizasyonu
Fabrication and characterisation of in-situ metal matrix composites
MELİH KOÇYİĞİT
Doktora
Türkçe
2023
Makine MühendisliğiAkdeniz ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HASAN ERDEM ÇAMURLU
- Meme kanserinde hipoksinin yarattığı hücre ölümünün karakteristiklerinin incelenmesi
Characterisation of the hypoxia-induced cell death in breast cancer
PELİN MACİT
Yüksek Lisans
Türkçe
2004
Tıbbi BiyolojiKadir Has ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. NEDRET ALTIOK
- SiC esaslı seramiklerin spark plazma sinterleme (SPS) yöntemi ile üretimi ve karakterizasyonu
Production and characterisation of SiC based ceramics by using spark plasma sintering (SPS) method
MEHTAP DENİZ AKARSU
Doktora
Türkçe
2015
Savunma ve Savunma Teknolojileriİstanbul Teknik ÜniversitesiMetalurji ve Malzeme Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FİLİZ ŞAHİN
- Melanom tedavisi için veziküler ilaç taşıyıcı sistemin geliştirilmesi ve karakterizasyonu
Development and characterisation of vesicular drug delivery system for melanoma treatment
NAHİDE ZEREN ARDA ÖZTÜRK
Doktora
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEVSER ÖZGEN ÖZER