Honokiol ve honokiol temelli ftalonitril türevinin meme kanseri hücre hatlarındaki anti-kanser etkilerinin araştırılması
Investigation of anti-cancer effects of honokiol and honokiol-based phthalonitrile derivative on breast cancer cell lines
- Tez No: 994150
- Danışmanlar: PROF. DR. ÖZKAN ÖZDEN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoteknoloji, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Antikanser, Meme kanseri, Anticancer
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Kafkas Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kanser, vücuttaki hücre tipleri ve organlardan köken alarak çoğalan, doku sınırlarını aşarak uzak doku ve organlara metastaz yoluyla yayılabilen, hücrelerin anormal proliferasyonundan kaynaklanan, çeşitli risk faktörleri ve epidemiyolojik nedenlere sahip yaklaşık 100'den fazla türü bulunan bir hastalıktır. Meme kanseri tedavisinde kemoterapi, cerrahi, hedefe yönelik tedavi, endokrin tedavi ve immünoterapi gibi çeşitli tedavi stratejilerinden yararlanılmasıyla, son yıllarda meme kanseri hastalarının hayatta kalma oranı ve tedavi olasılığı önemli ölçüde artığı görülmektedir. Meme kanserinin en sık (%10-15'ini oluşturan) görülen alt türlerinde biri de üçlü negatif meme kanseridir (TNBC). TNBC'lerin tedavisi büyük ölçüde kemoterapiye bağlıdır. TNBC hastaları için yeni meme kanseri ajanlarının geliştirilmesi kritik bir ihtiyaçtır. Son yarım yüz yılda kanser tedavisindeki ilerlemelere rağmen, kanserden kaynaklanan ölüm oranlarının kısmen sabit kaldığı bildirilmiştir. Meme kanseri, kadınlar arasında en sık görülen kanser türüdür. Bunun yanı sıra kanseri tedavi etmede birçok yöntem (radyoterapi, kemoterapi, cerrahi, hedefe yönelik tedavi ve immünoterapi) kullanılmaktadır. Fakat bu geleneksel veya modern tedavi yöntemleri hastaların yaşam kalitesini olumsuz yönde etkileyen yan etkiler barındırmaktadır. Bu bağlamda yan etkileri daha düşük modern tedaviler geliştirmek için her yıl binlerce araştırma yapılmaktadır. Bu tez çalışmasında güçlü bir antikanser ajan olan honokiol'ün yeni bir türevi olan honokiol ftalonitril türevi 3 (HF-3) sentezlenerek HUVEC, MDA-MB-231 ve MCF7 kanserli olmayan ve meme kanseri hücre hatlarındaki antikanser etkileri araştırılmaktadır. Ayrıca HF-3'ün antikanser etkinliği thiostrepton ve honokiol ile kıyaslanarak kanser tedavisinde rol alabileceği düşünülen çeşitli yolaklarda araştırılmıştır. Yapılan moleküler docking analizlerinde thiostrepton'un özellikle SIRT2'nin NAD+'sız formuna en yüksek bağlanma afinitesini gösterdiği (-8.9 kcal/mol) gröülmektedir ve bunu LDHA'nin tetramerik yapısı (-8.42 kcal/mol) izlemiştir. Honokiol'ün SIRT2'nin NAD+'li formuna karşı çok yüksek bağlanma afinitesi göstermesi (-9.54 kcal/mol) ve NAD+'sız formda da benzer şekilde güçlü bir etkileşim sergilediği (-9.2 kcal/mol) görülmektedir. Tarafımızca ilk defa sentezlenmiş olan HF-3 bileşiğinin özellikle LDHA'nın tetramerik yapısına karşı son derece güçlü bir bağlanma afinitesi gösterdiğini ortaya koymaktadır (-10.68 kcal/mol). Elde edilen verilere göre tarafımızca ilk defa sentezlenmiş olan HF-3'ün, MDA-MB-231 ve MCF7 meme kanseri hücrelerinde konsantrasyona bağlı olarak hücre ölümünü arttırdığı görülmektedir. Fakat hücre canlılığı verilerinde thiostrepton ve honokiol kadar etkili antikanser özellik sergilememiş olmasına karşın çeşitli kanser tedavisi yolaklarında her iki antikanser ajandan daha etkili özellikler sergilediği de görülmektedir. HF-3'ün IC50 değeri, MDA-MB-231 ve MCF7 meme kanseri hücrelerinde koloni oluşumunu sırasıyla yaklaşık %60 ve %87 oranında inhibe ettiği görülmektedir. Ayrıca MDA-MB-231 ve MCF7 hücrelerine düşük ve yüksek konsantrasyon değeri uygulandığında apoptotik hücre sayısında belirgin bir artış olduğu görüldü. Ayrıca HF-3 MCF7 meme kanseri hücrelerinde thiostrepton ve honokiol'den daha fazla apoptozu tetiklediği görülmektedir. HF-3'ün yüksek konsantrasyonuna maruz bırakılan MDA-MB-231 ve MCF7 meme kanseri hücrelerinin hücre göç yetenekleri test edildiğinde MDA-MB-231 hücrelerinde hem 24. saatte hem de 48. saatte kontrol grubuna kıyasla yara kapanma oranını azalttığını görüldü. Fakat aynı etkinlik MCF7 meme kanseri hücrelerinde görülmedi. Bütün bunların yanı sıra tarafımızca ilk defe sentezlenmiş olan HF-3'ün çeşitli hücre içi görevleri olan moleküllerin (protein/enzim) gen ifadeleri üzerine etkileri araştırıldı. Elde edilen verilere göre HF-3'ün MDA-MB-231 meme kanseri hücrelerinde SIRT2, SIRT3, LDHA ve FOXM1 gen ifadelerini kısmen arttırmasına karşın sadece istatistiksel olarak artış SIRT3 ifadesinde görüldü. MCF7 meme kanseri hücrelerinde ise SIRT2, LDHA ve FOXM1 gen ifadelerini azalma olmasına karşın sadece istatistiksel olarak azalma LDHA ve FOXM1 ifadesinde görüldü. SIRT3 gen ifadesinde ise istatistiksel olarak artış görülmektedir. Bütün bu verilerin yanı sıra FOXM1'in hücre içi lokalizasyonu değerlendirildiğinde MDA-MB-231 meme kanseri hücrelerinde honokiol'ün ilaç uygulaması yapılan grupta kontrole göre FOXM1'in çekirdekten sitoplazmaya geçtiği görülmektedir. Ayrıca MCF7 meme kanseri hücrelerinde HF-3 ilaç uygulaması yapılan grupta kontrole göre FOXM1'in çekirdekten sitoplazmaya geçtiği görülmektedir. Ayrıca tiostrepton, honokiol ve HF-3 ilaç uygulamasına maruz bırakılan MDA-MB-231 ve MCF7 hücrelerinin ROS üzerine etkilerini test edildiğinde, thiostrepton ilaç uygulaması yapılan MDA-MB-231 ve MCF7 meme kanseri hücrelerinde kontrol grubuna göre ROS belirgin bir şekilde arttığı görüldü. MCF7 meme kanseri hücrelerinde honokiol ve HF-3 ilaç uygulamasında kontrole göre bir fark görülmez iken MDA-MB-231 meme kanseri hücrelerinde honokiol ve HF-3 ilaç uygulaması yapılan gruplarda kontrole göre bir azalma mevcuttur. Fakat honokiol ve HF-3 ilaç uygulaması yapılan gruplarda kontrole göre istatistiksel olarak bir anlamlılık görülmedi.
Özet (Çeviri)
Cancer is a disease characterized by the abnormal proliferation of cells, originating from various cell types and organs in the body, capable of spreading beyond tissue boundaries to distant tissues and organs through metastasis, and having over 100 distinct types associated with various risk factors and epidemiological causes. In breast cancer treatment, the use of various treatment strategies such as chemotherapy, surgery, targeted therapy, endocrine therapy, and immunotherapy has significantly increased the survival rate and treatment success of breast cancer patients in recent years. One of the most common subtypes of breast cancer (accounting for 10-15%) is triple-negative breast cancer (TNBC). The treatment of TNBC is largely dependent on chemotherapy. The development of new breast cancer agents for TNBC patients is a critical need. Despite advances in cancer treatment over the past half-century, cancer mortality rates have remained largely unchanged. Breast cancer is the most common type of cancer among women. In addition, many methods (radiotherapy, chemotherapy, surgery, targeted therapy, and immunotherapy) are used to treat cancer. However, these traditional or modern treatment methods have side effects that negatively affect patients' quality of life. In this context, thousands of studies are conducted each year to develop modern treatments with fewer side effects. In this thesis study, honokiol ftalonitrile derivative 3 (HF-3), a new derivative of honokiol, a potent anticancer agent, is synthesized and its anticancer effects are investigated in non-cancerous and breast cancer cell lines, namely HUVEC, MDA-MB-231, and MCF7. Furthermore, the anticancer activity of HF-3 was compared with that of thiostrepton and honokiol and investigated in various pathways that are thought to play a role in cancer treatment. Molecular docking analyses showed that thiostrepton exhibited the highest binding affinity (-8.9 kcal/mol) to the NAD+-free form of SIRT2, followed by the tetrameric structure of LDHA (-8.42 kcal/mol). Honokiol showed very high binding affinity to the NAD+-containing form of SIRT2 (-9.54 kcal/mol) and similarly strong interaction with the NAD+-free form (-9.2 kcal/mol). The compound HF-3, synthesized for the first time by our group, exhibits an extremely strong binding affinity specifically for the tetrameric structure of LDHA (-10.68 kcal/mol). According to the data obtained, HF-3, synthesized by us for the first time, was found to increase cell death in MDA-MB-231 and MCF7 breast cancer cells in a concentration-dependent manner. However, although it did not exhibit anticancer properties as effective as thiostrepton and honokiol in cell viability data, it was also seen to exhibit more effective properties than both anticancer agents in various cancer treatment pathways. The IC50 value of HF-3 was found to inhibit colony formation in MDA-MB-231 and MCF7 breast cancer cells by approximately 60% and 87%, respectively. Furthermore, when low and high concentration values were applied to MDA-MB-231 and MCF7 cells, a significant increase in the number of apoptotic cells was observed. Furthermore, HF-3 was found to trigger more apoptosis in MCF7 breast cancer cells than thiostrepton and honokiol. When the cell migration abilities of MDA-MB-231 and MCF7 breast cancer cells exposed to high concentrations of HF-3 were tested, it was observed that in MDA-MB-231 cells, wound closure rates decreased at both 24 and 48 hours compared to the control group. However, the same effect was not observed in MCF7 breast cancer cells. In addition to all this, the effects of HF-3, synthesized for the first time by our group, on the gene expressions of molecules (proteins/enzymes) with various intracellular functions were investigated. According to the data obtained, although HF-3 partially increased the expression of SIRT2, SIRT3, LDHA, and FOXM1 genes in MDA-MB-231 breast cancer cells, only a statistically significant increase was observed in SIRT3 expression. In MCF7 breast cancer cells, although there was a decrease in the expression of SIRT2, LDHA, and FOXM1 genes, only a statistically significant decrease was observed in LDHA and FOXM1 expression. A statistically significant increase was observed in SIRT3 gene expression. In addition to all these data, when the intracellular localization of FOXM1 was evaluated, it was observed that in MDA-MB-231 breast cancer cells, FOXM1 moved from the nucleus to the cytoplasm in the group treated with honokiol compared to the control group. Furthermore, in MCF7 breast cancer cells, FOXM1 moved from the nucleus to the cytoplasm in the group treated with HF-3 compared to the control group. Furthermore, when the effects of thiostrepton, honokiol, and HF-3 drug treatment on ROS were tested in MDA-MB-231 and MCF7 cells, ROS was significantly increased in thiostrepton-treated MDA-MB-231 and MCF7 breast cancer cells compared to the control group. While no difference was observed in MCF7 breast cancer cells treated with honokiol and HF-3 compared to the control, a decrease was observed in MDA-MB-231 breast cancer cells treated with honokiol and HF-3 compared to the control. However, no statistical significance was observed in the groups treated with honokiol and HF-3 compared to the control.
Benzer Tezler
- Ratlarda deneysel oluşturulan postoperatif intraabdominal ve peritoneal adezyon modelinde adezyonların önlenmesine intraperitoneal honokiol ve hiyaluronik asit/karboksimetil selüloz (Seprafilm® ) kullanımının karşılaştırmalı etkilerinin araştırılması
Comparative comparison of the use of intraperitoneal honokiol and hyaluronic acid/carboxymethyl cellulose (Seprafilm®) for the prevention of adhesions in the experimental postoperative intraabominal and peritoneal adhesion model in rats
İSMAİL İSLAM ÇOLAK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Genel CerrahiKahramanmaraş Sütçü İmam ÜniversitesiGenel Cerrahi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ARİF EMRE
- Ratlarda izoproterenolün neden olduğu miyokard enfarktüsüne karşı honokiol'un netrin-1 düzeyleri üzerine etkisinin araştırılması: Biyokimyasal ve histopatolojik değerlendirme
Investigation of the effect of honokiol on netrin-1 levels against isoproterenol-induced myocardial infarction in rats: Biochemical and histopathological evaluation
SEDA İKİKARDEŞ
Doktora
Türkçe
2024
BiyomühendislikKahramanmaraş Sütçü İmam ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ERGÜL BELGE KURUTAŞ
- Gümüş nanopartiküllerle etkileşen berberin, honokiol ve SirReal2 moleküllerininin anti-kanser özelliklerinin kanser hücre hatlarında araştırılması
Investigation of anticancer properties of berberine, honokiol and SirReal2 molecules interacting with silver nanoparticles in cancer cell lines
MERYEM İÇEN
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyoteknolojiKafkas ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZKAN ÖZDEN
- Honokiol-magnolol kombinasyonunun glial tümörler üzerindeki etkisinin incelenmesi
Investigation of the effect of honokiol-magnolol combination on glial tumors
KUTSAL DEVRİM SEÇİNTİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyokimyaKahramanmaraş Sütçü İmam ÜniversitesiBiyomühendislik ve Bilimleri Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. ERGÜL BELGE KURUTAŞ
- Değişken stresörlere maruz kalan sıçanlarda Magnolia officinalis/Phellodendron amurense kompleksinin bağırsak morfolojisi ve bariyer bütünlüğü üzerine etkisi: Moleküler mekanizmalar
Effect of Magnolia officinalis/Phellodendron amurense complex on intestinal morphology and barrier integrity in rats exposed to variable stressors: Molecular mechanisms
BAYRAM AKOĞLAN
Doktora
Türkçe
2026
Veteriner HekimliğiFırat ÜniversitesiHayvan Besleme ve Beslenme Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KAZİM ŞAHİN