Bazı hidantoin bileşiklerinin ADAM10 ve ADAM17 inhibisyonunun in vitro ve in silico araştırılması
In vitro and in silico investigation of ADAM10 and ADAM17 inhibition by various hydantoin compounds
- Tez No: 996620
- Danışmanlar: PROF. DR. ZEKİYE TUBA TÜYLÜ KÜÇÜKKILINÇ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyokimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Disintegrin ve Metalloproteaz (ADAM) Ailesi, Zn²⁺ kofaktörlü metalloproteazlardır. Bu ailede yer alan ADAM10 ve ADAM17 enzimleri kanser ve inflamatuvar hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Ancak günümüzde ADAM10 ve ADAM17 için inhibitör etkisi bilinen moleküllerin diğer metalloproteazları da inhibe etmesi nedeniyle klinik olarak yeterli selektiviteye sahip inhibitörler bulunmamaktadır. Bu çalışmada, DrugBank veri tabanı üzerinden seçilen hidantoin yapılı Azimilide, Dantrolen, Fenitoin, Furazidin, İmidüre, Nitrofurantoin bileşikleriyle birlikte hidroksamat yapılı Belinostat ve Givinostat'ın ADAM10 ve ADAM17 için selektif inhibitör olma potansiyeli değerlendirilmiştir. ADAM10, ADAM17 ve aktif bölge yapıları bu iki enzime benzeyen MMP-2, MMP-9 florometrik analiz kitleri ile inhibitörler varlığında enzim aktiviteleri ölçülmüş, inhibitörlerin IC50 ve selektivite değerleri belirlenmiştir. ADAM10 ve ADAM17 enzimlerinin kristal yapıları Maestro 11.8 yazılımı ile hazırlanmış, seçilen bileşiklerin enerjisi Avogadro yazılımıyla minimize edilmiştir. AutoDock Vina yazılımı ile moleküler doklama çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Enzim inhibisyon çalışması sonuçlarına göre Nitrofurantoin ve Givinostat'ın ADAM10'u, ADAM17, MMP-2 ve MMP-9'a kıyasla daha selektif inhibe ettiği belirlenmiştir. Azimilide'in MMP-9 için daha selektif olduğu, Belinostat'ın ise hem ADAM10 hem de ADAM17 için benzer potens gösterdiği belirlenmiştir. Moleküler doklama analizleri, Nitrofurantoin ve Givinostat'ın ADAM10'da S1 ve S3′ bölgelerinde yoğun etkileşimlerini, Belinostat'ın ADAM10'da Zn²⁺ şelasyonu ile S1/S1′/S3 bölgeleriyle etkileşimini ve ADAM17'de Leu348/Gly349 ile hidrojen bağı kurarak S1′/S3′ bölgeleriyle etkileşimini göstererek bu bulguları desteklemiştir.
Özet (Çeviri)
The A Disintegrin and Metalloprotease (ADAM) family consists of Zn²⁺-dependent metalloproteases. Among this family, ADAM10 and ADAM17 have been associated with cancer and inflammatory diseases. However, currently known inhibitors of ADAM10 and ADAM17 also inhibit other metalloproteases. Therefore, clinically acceptable inhibitors with sufficient selectivity are still lacking. In this study, selected hydantoin-based Azimilide, Dantrolen, Phenytoin, Furazidin, Imidurea, Nitrofurantoin compounds from DrugBank, together with the hydroxamate-based compounds Belinostat and Givinostat, were evaluated for their potential to act as selective inhibitors of ADAM10 and ADAM17. Enzyme activities of ADAM10, ADAM17, MMP-2 and MMP-9 were measured in the presence of inhibitors using fluorometric assay kits, and IC₅₀ values and selectivity profiles were determined. The crystal structures of ADAM10 and ADAM17 were prepared using Maestro 11.8, the selected compounds were energy-minimized in Avogadro, and molecular docking was performed with AutoDock Vina. According to the enzyme inhibition results, Nitrofurantoin and Givinostat inhibited ADAM10 more selectively than ADAM17, MMP-2 and MMP-9. Azimilide showed higher selectivity toward MMP-9, whereas Belinostat exhibited similar potency against both ADAM10 and ADAM17. Docking analyses supported these findings by showing dense interactions of Nitrofurantoin and Givinostat in the ADAM10 S1 and S3′ pockets, and for Belinostat, Zn²⁺ chelation with interactions in the ADAM10 S1/S1′/S3 regions, as well as hydrogen bonding with Leu348/Gly349 and interactions in the ADAM17 S1′/S3′ regions.
Benzer Tezler
- Diabetik koşullarda katarakt oluşumuna neden olan aldoz redüktaz enzimini inhibe eden yeni hidantoin türevi bileşiklerin sentezleri ve enzimatik aktivitelerinin tayini üzerinde çalışmalar
Başlık çevirisi yok
SİBEL SÜZEN
Yüksek Lisans
Türkçe
1990
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ERDEM BÜYÜKBİNGÖL
- Üre/tiyoüre temelli beş üyeli heterosiklik bileşiklerin in vitro üreaz inhibisyon özelliklerinin araştırılması
Investigation of i̇n vi̇tro urease inhibition properties of urea/thiourea based five-membered heterocyclic compounds
ALİ BAĞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyomühendislikKafkas ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ORHAN ULUÇAY
- Degradation of industrial micropollutants with sulfate radical–based advanced oxidation processes
Sülfat radikal-bazlı ileri oksidasyon prosesleriyle endüstriyel mikrokirleticilerin bozunması
BAHAREH MONTAZERI
Doktora
İngilizce
2021
Çevre Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiÇevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İDİL ARSLAN ALATON
- Nükleik asit esaslı biyosensörler üzerinde oksidatif hasar ve antioksidatif korunumun ölçümü
Measurement of oxidative damage and antioxidative protection on nucleic acid-based biosensors
ÖZGE KARAKAŞ
Doktora
Türkçe
2025
Kimyaİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEMA DEMİRCİ ÇEKİÇ
- Allerjik kontakt dermatit tanısıyla başvuran hastalarda koruyuculara karşı kontakt duyarlılık sıklığının belirlenmesi
Evaluation of contact sensitivity to preservatives in patients with contact dermatitis in Turkey
ECE SÜRGÜN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
DermatolojiAnkara ÜniversitesiDeri ve Zührevi Hastalıklar Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE BOYVAT