INVESTIGATION OF THE cAMP ACTIVITY OF DE NOVO GENETICVARIANTS OF ADCY2 IN PATIENTS WITH NEURODEVELOPMENTALDISORDERS IN RELATION TO G-PROTEINS
NÖROGELİŞİMSEL BOZUKLUKLARI OLAN HASTALARDA ADCY2'NİN DE NOVO GENETİK VARYANTLARININ G-PROTEİNLERLE İLİŞKİLİ cAMP AKTİVİTESİNİN ARAŞTIRILMASI
- Tez No: 999767
- Danışmanlar: DOÇ. DR. NECLA BİRGÜL
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Adenilil siklazlar (AC'ler), ikinci haberci siklik adenozin monofosfat (cAMP) üreterek birçok sinyal yolunda önemli role sahiptir. AC'ler, doğrudan fonksiyonel etkileriyle çeşitli insan hastalıklarıyla ilişkilendirilmiştir. Üçü Gβγ etkileşim bölgesinde SNP taşıyan dört adenilil siklaz 2 (ADCY2) varyantı, nörogelişiimsel bozuklukları olan hastalarda tanımlandı ve bu varyantlar in silico taramalar sonucu olası patojenik olarak sınıflandırıldı. Bu çalışmanın amacı, bu ADCY2 işlev kazanımı (GoF) varyantları ile Gβγ alt birimi arasındaki etkileşimleri vahşi tip (WT) ADCY2'ye kıyasla incelemek ve bu mutasyonların cAMP üretimi üzerindeki etkisini araştırmaktır. Bu doğrultuda, protein:protein etkileşimlerini ortaya çıkarmak için görüntüleme teknikleri ve geçici olarak transfekte edilmiş insan embriyonik böbrek hücrelerinde enzim aktivitesi deneyleri uygulanmıştır. GoF varyantları, bazal koşullarda WT AC2'ye kıyasla Gβγ ile farklı etkileşim göstermemiştir. Ayrıca, GoF varyantlarının enzimatik aktivitesi Gβγ eklenmesi ile stimülasyon sonrası önemli ölçüde artmamıştır. Bu sonuçlar, GoF varyantlarındaki daha yüksek bazal aktivitenin Gβγ ile kalıcı etkileşimlerden ziyade farklı bir mekanizmadan kaynaklanabileceğini ve Gβγ eklenmesi ile stimülasyon sonrası GoF varyantlarının enzim aktivitesinde anlamlı olmayan değişimin GoF varyantlarının doymuş yanıtından kaynaklanabileceğini düşündürmektedir. Özetle, bu çalışma AC2'nin GoF varyantları ve Gβγ arasındaki etkileşimin mekanizmalarına ve mutasyonların hastalığa neden olan bir bağlamda Gβγ ile ilişkili olarak enzim aktivitesi üzerindeki etkisine dair önemli bulgular ve içgörüler sağlamıştır.
Özet (Çeviri)
Adenylyl cyclases (ACs) play a pivotal role in many signaling pathways, producing the key second messenger cyclic adenosine monophosphate (cAMP). ACs have been associated with various human diseases, showing direct functional effects. Four adenylyl cyclase 2 (ADCY2) variants of which three of them carrying SNPs in Gβγ interaction site, were identified in patients with neurodevelopmental disorders, and these variants were classified as likely pathogenic based on in silico screening. This study aimed to investigate the interactions between these ADCY2 gain-of-function (GoF) variants and Gβγ subunit compared to the wild-type ADCY2 and the impact of these mutations on cAMP production, utilizing imaging techniques to reveal protein-protein interactions and functional analyses to determine the enzyme activity in transiently transfected human embryonic kidney cells. The GoF variants did not show alterations in interaction with Gβγ compared to the WT AC2 at basal conditions. Furthermore, the enzymatic activity of the GoF variants did not increase significantly after stimulation upon Gβγ addition. These results suggest that higher constitutive activity of the GoF variants might stem from a different mechanism, rather than permanent interactions with Gβγ subunits, and the non-significant change in enzyme activity of the GoF variants after stimulation upon Gβγ addition might be due to a saturated response level of the GoF variants. Ultimately, this study provided insights into the mechanisms of Gβγ interaction with the GoF variants of AC2 and into the impact of these mutations on the enzyme activity in relation to Gβγ in a disease-causing context.
Benzer Tezler
- In silico design of hERG non-blocker compounds with retained pharmacological activity using multi-scale molecular modeling applications
hERG bloker olmayan farmakolojik aktivitesi korunmuş bileşiklerin çok boyutlu moleküler modelleme uygulamaları ile in siliko tasarımı
GÜLRU KAYIK
Doktora
İngilizce
2017
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURCAN TÜZÜN
DOÇ. DR. SERDAR DURDAĞI
- Özürlüye uygun açık alan tasarımı ve kullanımlarının değerlendirilmesi ve İstanbul örneği
The Evaluation of design and usage of outdoor areas for the disabled and case study of İstanbul
RAZİYE ERKESİM
Yüksek Lisans
Türkçe
1999
Şehircilik ve Bölge Planlamaİstanbul Teknik ÜniversitesiŞehir ve Bölge Planlama Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURAN ZEREN GÜLERSOY
- E2F1 transkrı̇psı̇yon faktörü'nün aktı̇vasyonunda proteı̇n kı̇naz-A'nın rolünün araştırılması
Investigation of the role of protein kinase-a in E2F1transcription factor activation
MUSTAFA GÖKHAN ERTOSUN
Doktora
Türkçe
2016
Tıbbi BiyolojiAkdeniz ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OSMAN NİDAİ ÖZEŞ
- Pankreas kanser dokularında ING4 gen ifade seviyesinin ve P53 gen mutasyonlarının araştırılması
The investigation of ING4 gene expression level and p53 gene mutations in pancreatic cancer tissues
İBRAHİM HALİL YILDIRIM
Doktora
Türkçe
2010
Tıbbi BiyolojiGaziantep ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CELALETTİN CAMCI
PROF. DR. ECİR ALİ ÇAKMAK
- Tromboanjiitis obliterans (Buerger hastalığı) hastalarındaintravenöz ilioprost tedavisinin distal kan akımı üzerineorta dönem etkisinin klinik ve in silico yöntemlerleklopidogrel ve asetil salisilik asit direnci ilekarşılaştırılarak incelenmesi
Investigation of the mid-term effect of intravenous iloprost treatment on distal blood flow in patients with thromboangiitis obliterans (Buerger's disease), compared with clopidogrel and acetylsalicylic acid resistance using clinical and in silico methods
İREM CANIAZ KINALI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisiİstanbul ÜniversitesiKalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NİLGÜN BOZBUĞA