Tromboanjiitis obliterans (Buerger hastalığı) hastalarındaintravenöz ilioprost tedavisinin distal kan akımı üzerineorta dönem etkisinin klinik ve in silico yöntemlerleklopidogrel ve asetil salisilik asit direnci ilekarşılaştırılarak incelenmesi
Investigation of the mid-term effect of intravenous iloprost treatment on distal blood flow in patients with thromboangiitis obliterans (Buerger's disease), compared with clopidogrel and acetylsalicylic acid resistance using clinical and in silico methods
- Tez No: 978308
- Danışmanlar: PROF. DR. NİLGÜN BOZBUĞA
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi, Thoracic and Cardiovascular Surgery
- Anahtar Kelimeler: Asetilsalisilik asit, Bilgisayarlı tomografi, Emboli ve tromboz, Endotelyum-vasküler, Periferik vasküler hastalıklar, Tromboanjitis obliterans, Trombosit agregasyon inhibitörleri, Venöz tromboz, İlaçlara direnç, İn siliko, Computed tomography, Embolism and thrombosis, Endothelium-vascular, Peripheral vascular diseases, Thromboangiitis obliterans, Platelet aggregation inhibitors, Venous thrombosis, Drug resistance, In silico
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Tromboanjiitis obliterans (TAO) (Buerger Hastalığı), küçük ve orta çaplı arterlerde enflamatuvar ve trombotik süreçlerle seyreden, özellikle genç erkeklerde görülen ve sigara kullanımıyla ilişkili bir vaskülopati olup ciddi morbidite ve ampütasyon riski taşır. Hastalığın patogenezi tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte; sigara dumanındaki toksik bileşenlerin damar endoteline zarar vererek immünolojik yanıtı tetiklediği, buna bağlı olarak endotelyal disfonksiyon, trombosit aktivasyonu, enflamatuvar hücre infiltrasyonu ve tromboz oluşumu ile karakterize olduğu düşünülmektedir. Ayrıca, genetik yatkınlık, otoimmün mekanizmalar ve koagülasyon sistemindeki anormallikler de sürece katkıda bulunmaktadır. Bu mekanizmalar, TAO'da gözlenen distal damar tıkanıklıkları, mikrosirkülatuvar bozulmalar ve doku iskemi bulgularını açıklamaktadır. Bu çalışmada, intravenöz ilioprostun orta dönemde klinik ve perfüzyon bilgisayarlı tomografi ile distal akımlarının değerlendirilmesi ile iloprostun biyolojik etki mekanizmasını ve tromboanjiitis obliterans patofizyolojisiyle ilişkisini aydınlatmak amacıyla hastadan bağımsız in silico analizler yürütülmüş olup asetil salisilik asit (ASA) ve klopidogrel direncine neden olabilecek Adenozin Difosfat (ADP) yüksekliği bakılmıştır. GEREÇ VE YÖNTEM : Çalışmaya TAO tanılı yaş aralığı 33-58 arasında değişen, intravenöz ilioprost aldıktan sonra ve ortalama 28 ay (min. 12, maks. 36 ay olmak üzere) takiplerindeki klinik, farmakolojik verileri (ayak bileği-kol indeksi, perfüzyon bilgisayarlı tomografi ile ölçülen distal akımları, asetilsalisilik asit ve klopidogrel dirençleri) değerlendirilen toplam 18 erkek hasta verileri çalışmaya dahil edildi. Hastalar, iloprost tedavi sürelerine göre dört gruba ayrılmıştır: • Grup 1: Kontrol grubu, iliprost tedavisi almayan hastalar (n=4) • Grup 2: 7 gün IV iloprost tedavisi alan hastalar (n=5) • Grup 3: 14 gün IV iloprost tedavisi alan hastalar (n=4) • Grup 4: 21 gün IV iloprost tedavisi alan hastalar (n=5) Klinik değerlendirmelerde ayak bileği–kol indeksi (ABİ), ağrısız yürüme mesafesi, sigara kullanımı ve bırakma oranı ile ilaç uyumu kaydedilmiştir. Ayrıca hastaların kullandıkları antiplatelet tedaviler (ASA ve klopidogrel) sorgulanmış, klopidogrel ve ASA direncine ilişkin parametreler adenozin difosfat (ADP) düzeyleri ve trombosit fonksiyon testleri ile incelenmiştir. Doku perfüzyonu, 640 dedektörlü BT perfüzyon görüntüleme sistemi ile değerlendirilmiştir. Bu yöntemle, tibianın distal ucundan proksimaline kadar 16 cm'lik segment taranmış, görüntüler DICOM formatında iş istasyonuna aktarılmış ve Vitrea™ yazılımı kullanılarak analiz edilmiştir. Böylelikle distal mikrosirkülasyon düzeyinde arteriyel akım (AA) değerleri kantitatif olarak elde edilmiştir. BULGULAR: Bu çalışma Ocak 2020 – Haziran 2025 tarihleri arasında, İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Kalp ve Damar Cerrahi Kliniği'nde takip ve tedavi edilen ortalama yaşı 48,61(min. 33- maks. 58) olan ve ortalama 28 ay (12 ay-36 ay) takipleri ile değerlendirilen 18 erkek hasta ile yapılmıştır. Daha öncesince kliniğimizde tromboanjiitis obliterans tanısıyla takip ve tedavi gören hastalardan; 0 (almayan),7,14,21 gün süreyle intravenöz iliprost tedavisi alan hastaların tedavinin hemen sonrasındaki ve orta dönem kontrol muayenelerindeki klinik bulguları, perfüzyon bilgisayarlı tomografi ile distal kan akımları ve laboratuvar bulguları kantitatif olarak değerlendirilmiştir. Bu bulgular in silico analiz bulguları ile karşılaştırılmıştır. Perfüzyon Bilgisayarlı Tomografi (BT) Bulguları İntravenöz iliprost tedavisinin hemen sonrasında tüm gruplarda perfüzyon parametreleri benzerdi. Ortalama değerleri: Grup 1 için 54,3 ; Grup 2 için 43,7; Grup 3 için 60,5; Grup 4 için 72,0 olarak saptanmıştır (p>0.05). Grup 1: İntravenöz ilioprost tedavisinin hemen sonrasındaki değerlerin ortalaması 54,3 iken orta dönem kontrol değerlerin ortalaması 61,3 olarak saptanmıştır. Perfüzyon bilgisayarlı tomografi ile ölçülen değerlerde anlamlı değişiklik izlenmemiştir (p>0.05). Grup 2: İntravenöz ilioprost tedavisinin hemen sonrasındaki değerlerin ortalaması 43,7 iken orta dönem kontrol değerlerin ortalaması 51,8 olarak saptanmıştır. Perfüzyon BT ile ölçülen distal kan akım değerleri her iki ölçümde de tüm gruplar arasında en düşük seviyede bulunmuştur. Tedavi sonrası perfüzyon bt ile ölçülen ortalama değerler düşük seyrederken, orta dönem kontrol ölçümlerinde anlamlı artış izlenmemiştir (p=0.21). Grup 3: İntravenöz ilioprost tedavisinin hemen sonrasındaki değerlerin ortalaması 60,5 iken orta dönem kontrol değerlerin ortalaması 85,8 olarak saptanmıştır. Orta dönem kontrol perfüzyon BT değerlerinde belirgin artış saptanmıştır. Tedavi öncesi ortalama değerlere göre orta dönem kontrol değerlerinin arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0.05). Grup 4: İntravenöz ilioprost tedavisinin hemen sonrasındaki değerlerin ortalaması 72,0 iken orta dönem kontrol değerlerin ortalaması 61,1 olarak saptanmıştır. Orta dönem kontrol ölçümlerinde hafif bir düşüş gözlenmiştir (ortalama 61,1). Tedavi sonrası ve orta dönem kontrol ölçümlerindeki bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0.09). Bu dört grubun genel ortalaması değerlendirildiğinde, orta dönem kontrol ölçümlerinde 7 ve 14 gün süreyle intravenöz iloprost uygulanan gruplarda perfüzyon BT değerlerinin tedaviden hemen sonraki ölçümlere göre istatiksel olarak daha yüksek seyrettiği belirlenmiştir (p=0.046). İntermittant Kladikasyo (Kİ) İntravenöz ilioprost tedavisi sonrası intermittant kladikasyo ölçümleri (Kİa) ve orta dönem intermittant kladikasyo kontrol ölçümleri (Kİb) karşılaştırıldığında, intravenöz iloprost tedavisinin intermittant kladikasyo mesafesi (Kİ) üzerinde gruplara göre değişkenlik gösterdiği gözlendi. Grup 1: Kİa ortalaması 1000,0 m, Kİb ortalaması 775,0 m olarak saptanmıştır. Tedavi sonrası ve orta dönem ölçümleri arasında anlamlı fark bulunmamıştır (p>0.05). Grup 2: Kİa ortalaması 700,0 ± 273,9 m, Kİb ortalaması ise 510,0 ± 456,1 m olarak hesaplanmıştır. Tedavi sonrası artış eğilimi gözlense de kontrol döneminde bu kazanımın bir kısmı kaybolmuş, fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p=0.14). Grup 3: Kİa ortalaması 875,0 ± 250,0 m Kİa ortalaması 475,0 ± 411,3 m olarak saptanmıştır. Bu grupta tedavi sonrasında belirgin bir artış gözlenmiş, ancak kontrol döneminde değerler azalmıştır. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.05). Grup 4: Kİa ortalaması 720,0 ± 408,7 m , Kİa ortalaması 340,0 ± 260,8 m olarak kaydedilmiştir.Fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.05). Ayak Bileği-Kol İndeksi (ABİ) Çalışmaya dahil edilen hastalarda intravenöz iloprost tedavisinin hemodinamik etkisini değerlendirmek amacıyla Ayak Bileği–Kol İndeksi (ABİ) ölçümleri ilioprost tedavi sonrası (ABİa) ve orta dönem kontrol dönemlerinde (ABİb) olarak karşılaştırılmıştır. Grup 1: ABİa ortalaması 0,872 ± 0,0877, ABİb ortalaması ise 0,861 ± 0,175 olarak saptanmıştır. Her iki ölçüm arasında anlamlı fark bulunmamıştır (p>0.05). Grup 2: ABİa ortalaması 0,844 ± 0,321, ABİb ortalaması ise 0,763 ± 0,298 olarak bulunmuştur (p=0.09). Grup 3: ABİa ortalaması 0,800 ± 0,153, ABİb ortalaması ise 0,719 ± 0,169 olarak saptanmıştır. Tedavi sonrası ve orta dönem ölçümleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur(p<0.05). Grup 4: ABİa ortalaması 0,825 ± 0,242, ABİb ortalaması ise 0,753 ± 0,295 olarak kaydedilmiştir. Bu farklılık istatistiksel olarak sınırda anlamlıdır (p=0.06). Tüm grupların genel ortalamaları değerlendirildiğinde, ilioprost tedavisi sonrası ortalama ABİ değeri 0,835 ± 0,210, orta dönem kontrol ölçümlerinde ise 0,772 ± 0,234 olarak bulunmuştur. Tromboflebit Çalışmaya dahil edilen 18 hastanın intravenöz iloprost tedavisi sonrası orta dönem kontrollerinde (ortalama 28 ay) tromboflebit gelişim oranları incelenmiştir. Toplam olguların yaklaşık beşte birinde (%22,2) tromboflebit saptanmıştır. Grup 1: Tromboflebit oranı %0 Grup 2: Tromboflebit oranı %20 Grup 3: Tromboflebit oranı %25 Grup 4: Tromboflebit oranı %40 Ülser İyileşmesi İntravenöz ilioprost tedavisinin hemen sonrasında yapılan değerlendirmede, hastaların %38,9'unda aktif ülser varlığı tespit edilmiştir. Orta dönem takiplerde, aktif ülser oranı genel olarak %27,8'e gerilemiştir. Kontrol muayenelerinde gruplara göre dağılım: - Grup 1: Aktif ülser oranı %25 - Grup 2: Aktif ülser oranı %20 - Grup 3: Aktif ülser oranı %50 - Grup 4: Aktif ülser oranı %20 Gruplar arası fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (Ki-Kare = 1,302; p=0.729). Antiplatelet Direnç Bulguları (ADP Agregometri) Çalışmaya dahil edilen 18 hastadan %83,3'ü (15 hasta) ASA kullanmakta, %16,7'si (3 hasta) ASA kullanmamaktadır. ASA kullanmayan hastalarda ortalama ADP direnci 84,3 ± 7,6 iken, ASA kullanan hastalarda bu değer 49,1 ± 23,4 olarak saptanmıştır. İki grup arasında yaklaşık 35 birimlik fark mevcuttur. Levene's Test sonucu varyansların eşit olmadığını göstermiştir (p=0,032). Bağımsız örneklem t-testine göre hem eşit varyans varsayımı altında (p=0,023) hem de eşit varyans varsayılmadığında (p=0,001) fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Ayrıca Mann–Whitney U testi sonuçları (U=2,000; p=0,015; exact p=0,010) ile bu bulguyu desteklenmiştir. Çalışmaya dahil edilen 18 hastadan, klopidogrel kullanan 13 hasta (%72,2) ile kullanmayan 5 hasta (%27,8) karşılaştırıldığında, kullanmayan grupta ortalama ADP direnci 67,8 ± 21,1, kullanan grupta 50,0 ± 25,7 olarak hesaplanmıştır. Bu fark yaklaşık 18 birim olup istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0.05). Mann–Whitney U testi sonucuna göre (U=19,000; p=0.183; exact p=0.208), iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Pıhtılaşma faktörleri/Kan tablosu Hastaların tedaviden sonraki ve orta-uzun dönem kontrollerinde incelenen hemoglobin, hematokrit, platelet, kreatinin, LDL, HDL, trigliserit, albümin, ferritin, demir, B12 vitamini, folat , RF, Protein S ve Protein C , D- dimer, fibrinojen ve HbA1C tetkiklerinde anlamlı farklılık bulunmamıştır. Pıhtılaşma faktörlerinden ; 2,5,7,8,9,10,11,12,13 ve von Willebrand faktör (vWF) bakılmış olup; analiz sonuçlarına göre, anlamlı farklılık elde edilmemiştir. İn Silico Analiz Bulguları İliprostun biyolojik etki mekanizması ve tromboanjiitis obliterans patofizyolojisiyle ilişkisini anlamlandırmak amacıyla hastadan bağımsız in silico analizler yardımıyla yolak ve gen entegresyonu yapılarak, sigara ve TAO ilişkisi zenginleştirme analizleri ve yönlü ağ analizleri ile incelenmiş , iliprost- TAO etkileşim indeksi bulunarak karşılaştırmalar yapılmıştır. Yolak ve Gen Entegrasyonu: İloprostun hedef ekseni PTGIR–GNAS/ADCY–cAMP–PKA– VASP hattı üzerinden tanımlanmış, TAO'ya özgü inflamasyon ve koagülasyon gen kümeleriyle eşleştirilmiştir. Bu kapsamda dört ana modül belirlenmiştir: - M1: NF-κB aracılı hücre adezyonu ve inflamasyon, - M2: Tromboinflamasyon ve koagülasyon, - M3: Vazomotor denge (EDN1–NOS3 ekseni), - M4: Trombosit reaktivitesi (ADP–P2RY12 ekseni). Fonksiyonel zenginleştirme analizleri: GO, KEGG ve Reactome tabanlı testlerde TAO çekirdek gen setinde NF-κB sinyal yolu, fibrin pıhtısı oluşumu, platelet degranülasyonu ve endotelin sinyallemesi anlamlı olarak zenginleşmiştir (q<0.05). Sigara Maruziyeti ve TAO Örtüşmesi: Sigara maruziyetine özgü gen imzası (CSS) ile TAO çekirdek gen listesi arasında yüksek düzeyde örtüşme saptanmıştır. Özellikle M1 (ICAM1, SELE, VCAM1) ve M2 (SERPINE1) modüllerinde güçlü kesişim (q<0.001, yön tutarlılığı %85) bulunmuştur. Yönlü Ağ Analizi ve İloprost Etki Profili: İloprostun etkileri, SIGNOR ve OmniPath tabanlı yönlü ağ modelinde incelenmiştir. İloprostun cAMP/PKA aktivasyonu üzerinden VASP fosforilasyonunu artırdığı, trombosit agregasyonunu ve NF-κB aktivasyonunu azalttığı, buna karşılık vazodilatasyonu artırdığı belirlenmiştir. İloprost–TAO Etkileşim İndeksi (ITII): Permütasyon temelli analizlerde, M3 (vazomotor) ve M4 (trombosit) modüllerinde ITII_z > 1,96 düzeyinde anlamlı etkileşim saptanmıştır (p<0.05). SONUÇ: Sonuç olarak, klinik değerlendirmeler ve laboratuvar ölçümleri; intravenöz iloprostun tromboanjiitis obliterans tedavisinde etkili olduğunu göstermektedir. Perfüzyon BT ile distal kan akımlarının kantitatif ölçümleri, kısa dönemde belirgin yarar saptandığını; orta dönemde bu yararın özellikle 14 günlük protokolde daha iyi korunduğunu ortaya koymuştur. 7 gün süren tedavide distal kan akımlarında kontrol değerlerinde anlamlı artış izlenmemiştir, bu durum; kısa süreli tedavi ile mikrosirkülatuvar adaptasyonun tam olarak gelişmediğini düşündürmektedir. 21 gün süren tedavi protokolünde ise kontrol döneminde kısmi gerileme izlenmiştir. Olası nedenler arasında; hemodinamik değişkenlik, hasta heterojenliği, tedavinin plato fazına ulaşması veya uzun süreli uygulamalarda reseptör duyarlılığının azalması ve hastalığın ilerleyici karakteri sayılabilir. Ayak bileği-kol indeksi (ABİ) tüm gruplarda tedavi sonrası değerlere göre kontrol değerlerinde düşüş göstermiştir; bu durum hastalığın ilerleyici karakteri ile ilişkilendirilmiştir. ABİ ve BT ölçümleri kendi içinde tutarlıdır, ancak BT (mikrosirkülasyon) ve ABİ (makrovasküler akım) arasında anlamlı korelasyon bulunmamıştır. Bu durum, iki yöntemin dolaşımın farklı bileşenlerini yansıttığını göstermektedir. Ayrıca bu farklılık; hastalığın ilerleyici karaktere sahip olması ve ilioprostun makrosirkülasyona fazla katkı sağlamaması ile açıklanabilir. Tromboflebit oranı %22,2 olup, infüzyon süresi uzadıkça artış eğilimi gösterse de bu artış istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bulgular, tromboflebit gelişiminin iloprosttan ziyade hastaların bireysel damar reaktivitesine ve hastalığın aktivasyon sıklığı ile sigara içimi nedeniyle atakların tetiklenmesi ile ilgili olabileceği düşünülmektedir. Antiplatelet direnç analizinde, asetil salisilik asit (ASA) kullanımı ile Adenozin difosfat (ADP) direnci arasında güçlü negatif korelasyon bulunduğunu göstermektedir. Klinik olarak ASA kullanan hastalarda ADP direncinin belirgin şekilde düşük olması, trombosit agregasyonunun baskılandığını ve klopidogrel etkinliğinin arttığını düşündürmektedir. ASA'nın COX-1 inhibisyonu yoluyla tromboksan A2 (TxA2) sentezini engellemesi, ADP aracılı trombosit aktivasyonunun dolaylı olarak azalmasına katkıda bulunmaktadır. Sonuç olarak; ASA kullanımı TAO tedavisinde kombine antiplatelet tedavi etkinliğini artırıcı bir faktör olarak değerlendirilmektedir. İn silico analizlerde iloprostun PTGIR–GNAS/ADCY–cAMP–PKA–VASP ekseni, tromboanjiitis obliteransa özgü enflamasyon ve koagülasyon gen kümeleriyle eşleştirilmiş; GO,KEGG ve Reactome tabanlı testlerde TAO çekirdek gen setlerinde NF-κB sinyal yolu üzerinden fibrin pıhtısı oluşumu , platelet degranülasyonu ve endotelin sinyallenmesinde anlamlı olarak zenginleştiği saptanmıştır. Oluşturulmuş modüllerde vazodilatasyon↑, agregasyon↓, NF-κB↓ yönleri belirginleşmiş, klinikte gözlenen perfüzyon artışı ve trombosit fonksiyon iyileşmeleriyle paralellik göstermiştir. Sigara maruziyeti imzası ile TAO çekirdek gen seti arasında yüksek örtüşme bulunmuş, bu da sigaranın hastalıktaki merkezi rolünü formatik düzeyde de kanıtlamıştır. Yön tutarlılığı metriği özellikle M1, M3 ve M4 modüllerinde ≥0,70 düzeyinde olup, bu durum iloprostun antienflamatuvar ve antitrombotik etkilerinin biyoenformatik düzeyde tutarlı olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak in silico analizlerde, iloprostun biyolojik etkileri hem klinik hem de biyoenformatik düzeyde paralellik gösterdiği saptanmıştır. Sigara, hastalığın en güçlü tetikleyicisi olup bırakılması TAO tedavisinde tek kanıtlanmış stratejidir. Sonuç olarak, intravenöz iloprost TAO'da mikrosirkülatuvar perfüzyonu artıran, ülser iyileşmesini hızlandıran ve çok katmanlı biyolojik mekanizmalar üzerinden etki eden bir tedavi seçeneğidir.
Özet (Çeviri)
Thromboangiitis obliterans (TAO) (Buerger's disease) is an inflammatory and thrombotic vasculopathy that affects small- and medium-sized arteries, predominantly in young male patients, and is strongly associated with tobacco use. The disease carries a high risk of morbidity and limb amputation. Although the exact pathogenesis of TAO has not been fully elucidated, it is thought that toxic components of cigarette smoke damage the vascular endothelium, triggering an immunological response characterized by endothelial dysfunction, platelet activation, inflammatory cell infiltration, and thrombosis. In addition, genetic predisposition, autoimmune mechanisms, and abnormalities in the coagulation system also contribute to the disease process. These mechanisms together account for the distal arterial occlusions, microcirculatory impairment, and ischemic manifestations observed in TAO. In this study, the medium-term effects of intravenous iloprost therapy were evaluated through clinical findings and perfusion computed tomography to assess distal blood flow. In parallel, in silico analyses independent of patient data were conducted to elucidate the biological mechanism of iloprost and its relationship with the pathophysiology of thromboangiitis obliterans. Furthermore, the elevation of adenosine diphosphate (ADP), which may cause resistance to acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel, was investigated. MATERIAL AND METHODS: A total of 18 male patients diagnosed with thromboangiitis obliterans (TAO), aged between 33 and 58 years, were included in this study. The patients had received intravenous iloprost therapy and were evaluated at an average follow-up period of 28 months (ranging from 12 to 36 months) with respect to their clinical and pharmacological parameters, including the ankle–brachial index (ABI), distal perfusion measurements obtained by perfusion computed tomography (CT), and resistance to acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel. The patients were divided into four groups according to the duration of iloprost therapy: • Group 1: Control group – patients who did not receive iloprost therapy (n = 4) • Group 2: Patients who received intravenous iloprost therapy for 7 days (n = 5) • Group 3: Patients who received intravenous iloprost therapy for 14 days (n = 4) • Group 4: Patients who received intravenous iloprost therapy for 21 days (n = 5) Clinical evaluations included the ankle–brachial index (ABI), pain-free walking distance, smoking status and cessation rates, and medication compliance. In addition, patients' antiplatelet regimens (ASA and clopidogrel) were recorded, and parameters related to clopidogrel and ASA resistance were assessed using adenosine diphosphate (ADP) levels and platelet function tests.Tissue perfusion was evaluated using a 640-detector CT perfusion imaging system. With this method, a 16-cm segment extending from the distal to the proximal tibia was scanned, and the obtained images were transferred to a workstation in DICOM format. The images were then analyzed using Vitrea™ software, allowing the quantitative measurement of arterial flow (AF) values at the distal microcirculatory level. RESULTS: This study was conducted between January 2020 and June 2025 at the Department of Cardiovascular Surgery, Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine. It included 18 male patients diagnosed with thromboangiitis obliterans (TAO), with a mean age of 48.61 years (range: 33–58 years) and an average follow-up period of 28 months (range: 12–36 months). Patients previously followed and treated in our clinic with a diagnosis of TAO were divided into four groups according to the duration of intravenous iloprost therapy (0, 7, 14, and 21 days). The clinical findings, distal blood flow measurements obtained by perfusion computed tomography (CT), and laboratory results were quantitatively evaluated both immediately after treatment and during mid-term follow-up examinations. These findings were compared with in silico analysis results. Perfusion Computed Tomography (CT) Findings Immediately after intravenous iloprost therapy, perfusion parameters were similar across all groups. The mean values were as follows: Group 1: 54.3; Group 2: 43.7; Group 3: 60.5; Group 4: 72.0 (p > 0.05). • Group 1: The mean perfusion CT value immediately after treatment was 54.3, and at mid-term follow-up, it was 61.3. No significant change was observed between the two measurements (p > 0.05). • Group 2: The mean value immediately after treatment was 43.7, and 51.8 at mid-term follow-up. Distal blood flow values measured by perfusion CT remained the lowest among all groups. No significant increase was observed during follow-up (p = 0.21). • Group 3: The mean value immediately after treatment was 60.5, increasing to 85.8 at mid-term follow-up. This increase in perfusion CT values was statistically significant (p < 0.05). • Group 4: The mean value immediately after treatment was 72.0, while at mid-term follow-up it slightly decreased to 61.1. This decrease was not statistically significant (p = 0.09). When the general averages of all four groups were evaluated, the groups treated with intravenous iloprost for 7 and 14 days showed statistically higher perfusion CT values at mid- term follow-up compared with post-treatment values (p = 0.046). Intermittent Claudication (IC) When comparing intermittent claudication distances measured immediately after intravenous iloprost therapy (ICa) and at mid-term follow-up (ICb), it was observed that the effect of iloprost therapy on walking distance varied between groups. • Group 1: ICa = 1000.0 m; ICb = 775.0 m. The difference was not statistically significant (p > 0.05). • Group 2: ICa = 700.0 ± 273.9 m; ICb = 510.0 ± 456.1 m. Although there was an initial increase after therapy, partial loss of improvement was noted during follow-up, without statistical significance (p = 0.14). • Group 3: ICa = 875.0 ± 250.0 m; ICb = 475.0 ± 411.3 m. A significant improvement was observed immediately after treatment, followed by a decline at follow-up. The difference between post-treatment and follow-up values was statistically significant(p < 0.05). • Group 4: ICa = 720.0 ± 408.7 m; ICb = 340.0 ± 260.8 m. The difference was statistically significant (p < 0.05). Ankle–Brachial Index (ABI) To evaluate the hemodynamic effects of intravenous iloprost therapy, ankle–brachial index (ABI) measurements were compared between post-treatment (ABIa) and mid-term follow-up (ABIb) periods. • Group 1: ABIa = 0.872 ± 0.0877; ABIb = 0.861 ± 0.175. No significant difference was found (p > 0.05). • Group 2: ABIa = 0.844 ± 0.321; ABIb = 0.763 ± 0.298 (p = 0.09). • Group 3: ABIa = 0.800 ± 0.153; ABIb = 0.719 ± 0.169. This decrease was statistically significant (p < 0.05). • Group 4: ABIa = 0.825 ± 0.242; ABIb = 0.753 ± 0.295. The difference was borderline significant (p = 0.06). When all groups were evaluated together, the mean ABI value was 0.835 ± 0.210 immediately after treatment and 0.772 ± 0.234 at mid-term follow-up. Thrombophlebitis At mid-term follow-up (mean 28 months) after intravenous iloprost therapy, thrombophlebitis was observed in approximately one-fifth of all patients (22.2%). • Group 1: 0% • Group 2: 20% • Group 3: 25% • Group 4: 40% Ulcer Healing Immediately after intravenous iloprost therapy, 38.9% of patients had active ulcers. At mid- term follow-up, the overall rate of active ulcers decreased to 27.8%. The distribution of active ulcer presence by group was as follows: • Group 1: 25% • Group 2: 20% • Group 3: 50% • Group 4: 20%. The intergroup difference was not statistically significant (Chi-square = 1.302; p = 0.729). Antiplatelet Resistance Findings (ADP Aggregometry) Among the 18 patients included in the study, 83.3% (n = 15) were using acetylsalicylic acid (ASA), while 16.7% (n = 3) were not. The mean ADP resistance was 84.3 ± 7.6 in patients not using ASA, compared with 49.1 ± 23.4 in those using ASA — a difference of approximately 35 units. Levene's test indicated that the variances were not equal (p = 0.032). According to the independent samples t-test, the difference between the two groups was statistically significant both under the equal variance assumption (p = 0.023) and when equal variance was not assumed(p = 0.001). This finding was further supported by the Mann–Whitney U test results (U = 2.000; p = 0.015; exact p = 0.010). When comparing 13 patients (72.2%) using clopidogrel and 5 patients (27.8%) not using it, the mean ADP resistance was 67.8 ± 21.1 in the non-clopidogrel group and 50.0 ± 25.7 in the clopidogrel group with a difference of approximately 18 units, which was not statistically significant (p > 0.05). According to the Mann–Whitney U test results (U = 19.000; p = 0.183; exact p = 0.208), the difference between the two groups was not statistically significant. Coagulation Factors / Hematological Profile In post-treatment and mid- to long-term follow-up evaluations, no statistically significant differences were observed in hemoglobin, hematocrit, platelet count, creatinine, LDL, HDL, triglyceride, albumin, ferritin, iron, vitamin B12, folate, rheumatoid factor (RF), protein S, protein C, D-dimer, fibrinogen, or HbA1c values. Regarding coagulation factors (II, V, VII,VIII, IX, X, XI, XII, XIII, and von Willebrand factor [vWF]), analyses showed no significant differences between the compared measurements. In Silico Analysis Findings To elucidate the biological mechanism of iloprost and its relationship with the pathophysiology of thromboangiitis obliterans (TAO), in silico analyses were conducted independently of patient data. Pathway and gene integration analyses were performed, accompanied by enrichment and directed network analyses, to explore the interaction between smoking exposure and TAO, and to calculate the Iloprost–TAO Interaction Index (ITII). Pathway and Gene Integration: The primary target axis of iloprost was identified as the PTGIR–GNAS/ADCY–cAMP–PKA–VASP pathway, which was aligned with TAO-specific inflammatory and coagulation gene clusters. Four major functional modules were defined: • M1: NF-κB–mediated cell adhesion and inflammation • M2: Thromboinflammation and coagulation • M3: Vasomotor regulation (EDN1–NOS3 axis) • M4: Platelet reactivity (ADP–P2RY12 axis) Functional Enrichment Analyses: Gene Ontology (GO), KEGG, and Reactome-based enrichment analyses revealed significant overrepresentation of the NF-κB signaling pathway, fibrin clot formation, platelet degranulation, and endothelin signaling within the TAO core gene set (q < 0.05). Overlap Between Smoking Exposure and TAO: A high degree of overlap was observed between the cigarette smoke–specific gene signature (CSS) and the TAO core gene set. Strong intersections were found particularly in the M1 (ICAM1, SELE, VCAM1) and M2 (SERPINE1) modules (q < 0.001, direction concordance 85%). Directed Network Analysis and Iloprost Activity Profile: Using SIGNOR and OmniPath-based directed network models, iloprost was shown to enhance VASP phosphorylation through cAMP/PKA activation, leading to reduced platelet aggregation and NF-κB activation, while simultaneously increasing vasodilation. Iloprost–TAO Interaction Index (ITII): Permutation-based analyses demonstrated significant interactions in the M3 (vasomotor) and M4 (platelet) modules, with ITII_z > 1.96 (p < 0.05), indicating a meaningful biological relationship between iloprost activity and TAO-related molecular mechanisms. CONCLUSION: Clinical assessments and laboratory measurements demonstrate that intravenous iloprost is effective in the treatment of thromboangiitis obliterans (TAO). Quantitative measurements of distal blood flow obtained by perfusion computed tomography (CT) revealed a significant short-term improvement, with the 14-day protocol showing the most sustained effect at mid- term follow-up. No significant improvement in distal blood flow was observed after 7 days of treatment, suggesting that short-term therapy may be insufficient for full microcirculatory adaptation. In contrast, the 21-day protocol showed partial regression during follow-up, possibly due to hemodynamic variability, patient heterogeneity, plateauing of the therapeutic effect, or receptor desensitization with prolonged exposure. The ankle–brachial index (ABI) decreased in all groups at follow-up compared with post- treatment values, which was attributed to the progressive nature of the disease. While ABI and CT findings were internally consistent, no significant correlation was found between ABI (macrovascular flow) and perfusion CT (microvascular flow) values, indicating that the two methods reflect different aspects of circulation. This discrepancy may also be explained by the progressive nature of the disease and the limited macrovascular contribution of iloprost. The thrombophlebitis rate was 22.2%. Although there was a tendency toward higher incidence with longer infusion duration, this trend was not statistically significant. The findings suggest that the development of thrombophlebitis may be more related to individual vascular reactivity and the frequency of disease activation triggered by smoking and the progressive nature of the disease, rather than the direct effect of iloprost itself. Antiplatelet resistance analysis revealed a strong negative correlation between acetylsalicylic acid (ASA) use and adenosine diphosphate (ADP) resistance. Clinically, patients using ASA had significantly lower ADP resistance, suggesting suppressed platelet aggregation and enhanced clopidogrel efficacy. The inhibition of thromboxane A2 (TxA2) synthesis via COX-1 blockade by ASA indirectly reduces ADP-mediated platelet activation. Therefore, ASA use is considered an important adjunctive factor enhancing the efficacy of combined antiplatelet therapy in thromboangiitis obliterans treatment. In silico analyses demonstrated that iloprost's biological mechanism, primarily through the PTGIR–GNAS/ADCY–cAMP–PKA–VASP axis, aligns with inflammation and coagulation gene clusters characteristic of TAO. Functional enrichment tests based on GO, KEGG, and Reactome showed significant enrichment of NF-κB signaling, fibrin clot formation, platelet degranulation, and endothelin signaling within TAO core gene sets. Within the constructed modules, increased vasodilation, decreased platelet aggregation, and reduced NF-κB activation were identified, consistent with clinical observations of improved perfusion and platelet function. A high overlap was observed between the cigarette smoke signature and the TAO core gene set, further confirming the central pathogenic role of smoking at the genomic level. Directionality metrics (≥0.70 in M1, M3, and M4 modules) indicated consistency between iloprost's anti-inflammatory and antithrombotic effects at the bioinformatic level. Overall, in silico analyses confirmed that the biological effects of iloprost parallel the clinical findings. Smoking remains the strongest trigger of the disease, and cessation remains the only proven strategy in TAO management. In conclusion, intravenous iloprost represents a therapeutic option that enhances microcirculatory perfusion, accelerates ulcer healing, and exerts its effects through multilayered biological mechanisms in TAO.
Benzer Tezler
- Buerger hastalığı olan bireylerde retinal vasküler yapının optik koherens tomografi anjiyografi ile değerlendirilmesi
Evaluation of retinal vascular structure in patients withbuerger's disease with optical coherence tomographyangiography
HALİL İBRAHİM ATEŞOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Göz HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiGöz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET ÇITIRIK
- Buerger hastalığı tanısı ile hiperbarik oksijen tedavisi alan 136 hastanın retrospektif analizi
A retrospective study of 136 patients diagnosed as buerger's disease and treated with hyperbaric oxygen therapy
AYŞEGÜL ERCENGİZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2016
Deniz ve Sualtı Hekimliğiİstanbul ÜniversitesiSualtı Hekimliği ve Hiperbarik Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SALİH AYDIN
- Buerger hastalarında alt ekstremite arterial oklüziv-stenotik lezyonlarında tirbüşon kollaterallerin radyolojik değerlendirmesi
Radiological evaluation of corkscrew collaterals in arterial occlusive-stenotic lesions of lower extremities i̇n patients with buerger's disease
HÜSEYİN KURTDEMİR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
Radyoloji ve Nükleer Tıpİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaRadyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FATİH GÜLŞEN
- Periferik vasküler hastalıklarda otolog kemik iliğinden elde edilen mononükleer kök hücre deneyimlerimiz
Autologous bone marrow derivated mononucleer stem cell i̇mplantati̇on experiences in peripheral vascular disease
ALİ İHSAN TEKİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2012
Göğüs Kalp ve Damar CerrahisiAkdeniz ÜniversitesiKalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CENGİZ TÜRKAY
- Buerger Hastalığı'na (Tromboanjitis obliterans) bağlı ekstremite tıkanmalarında rekonstrüktif cerrahinin değeri
Başlık çevirisi yok
MİRHAN TOSUN