Geri Dön

Metiltiodiadenozin fosforilaz (MTAP) eksikliği gösteren küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında (KHDAK) PD-L1 ekspresyon düzeyi, EGFR ve KRAS mutasyonları ile ilişkisi

The relationship of methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) deficiency in non-small cell lung carcinomas (NSLC) with PD-L1 expression level, EGFR and KRAS mutations

PDF İndir

  1. Tez No: 1000079
  2. Yazar: MELİKE URGANCI GÖKPİNAR
  3. Danışmanlar: PROF. DR. NALAN AKYÜREK
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Patoloji, Pathology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Gazi Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Metiltiodiadenozin Fosforilaz (MTAP), p16 (CDKN2A) gen bölgesinin homozigot delesyonu sonucu birçok kanser türünde ve özellikle KHDAK'da sıklıkla ekspresyon kaybı gösteren bir enzimdir. Bu tez çalışması, MTAP eksikliği gösteren KHDAK olgularının sıklığını belirlemeyi ve bu eksikliğin tümörün temel prognostik ve tedaviye yönelik belirteçleri olan PD-L1 ekspresyon düzeyi ile EGFR ve KRAS gibi ana sürücü mutasyonları arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçlamaktadır. Çalışma, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı arşivlerinde bulunan 1125 KHDAK hastasının patoloji materyalleri üzerinde gerçekleştirilmiştir. MTAP ekspresyon durumu immünohistokimya (İHK) yöntemiyle değerlendirilmiştir. Olgulara ait EGFR, KRAS, BRAF, ALK ve ROS1 gibi moleküler değişiklikler ve PD-L1 ekspresyon durumu ise rutin moleküler test sonuçlarından elde edilmiştir. MTAP ekspresyon kaybı olan ve olmayan grupların demografik, histopatolojik ve moleküler özellikleri karşılaştırılarak istatistiksel analizler yapılmıştır. Çalışmamızda MTAP ekspresyonu değerlendirilebilen 1043 olgunun 234'ünde (%22,4) MTAP kaybı saptanmıştır. MTAP kaybı olan ve olmayan gruplar arasında yaş ortalaması ve cinsiyet dağılımı ile tümör histopatolojik tipi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. MTAP kaybı olan KHDAK olgularında EGFR mutasyonu saptanma oranı (%22,6) MTAP kaybı olmayan olgulara göre (%11,6) anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (p=0.001). Bu ilişki tipik, atipik ve T790M gibi tüm alt tipler için de anlamlı olarak saptanmıştır. KRAS mutasyon varlığı (%22,6 vs. %22,2) ve KRAS mutasyon alt tipleri ile MTAP ekspresyon durumu arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır. ALK, ROS1 alterasyonları ve BRAF mutasyonu ile MTAP ekspresyon durumu arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. MTAP kaybı olan KHDAK olgularında, MTAP kaybı olmayan olgulara göre düşük (TPS %1-49) veya yüksek (TPS ≥%50) PD-L1 ekspresyonu anlamlı olarak daha az olup (sırasıyla %17,5 ve %12,4) bu durum istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0.046). Çalışmamız, KHDAK kohortunda MTAP eksikliği oranının literatürdeki bazı genetik delesyon çalışmalarına göre daha yüksek olduğunu (İHK metodunun etkisiyle) göstermiştir. En önemli bulgu, MTAP kaybının EGFR mutasyon varlığı ile pozitif yönde anlamlı bir ilişki göstermesidir. Bu, MTAP kaybının EGFR mutasyonu olan tümörlerde de görülebileceği ve PRMT5 inhibitörleri gibi EGFR tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) ile birlikte kullanılabilecek potansiyel yeni tedavi seçeneklerinin oluşması anlamına gelmektedir. Ayrıca, MTAP kaybı ile PD-L1 ekspresyonunun düşüklüğü arasındaki anlamlı ilişki, MTAP eksikliğinin immün yanıtı zayıf tümör fenotipi ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Bu bulgular, MTAP'ın KHDAK'da hem prognostik hem de yeni tedavi yaklaşımları için önemli bir biyobelirteç olabileceğini desteklemektedir.

Özet (Çeviri)

Methylthiodiadenosine phosphorylase (MTAP) is an enzyme whose expression is frequently lost in many cancer types, and especially in NSCLC, as a result of homozygous deletion of the p16 (CDKN2A) gene region. This thesis aims to determine the frequency of MTAP deficiency in NSCLC cases and to investigate the relationship between this deficiency and PD-L1 expression levels, which are key prognostic and therapeutic markers of the tumor, and major driver mutations such as EGFR and KRAS. This study was conducted on pathology materials from 1125 NSCLC patients found in the archives of the Department of Medical Pathology, Gazi University Faculty of Medicine. MTAP expression status was evaluated using immunohistochemistry (IHC). PD-L1 expression status and molecular changes such as EGFR, KRAS, BRAF, ALK, and ROS1 were obtained from routine molecular test results. Statistical analyses were performed by comparing the demographic, histopathological, and molecular characteristics of the groups with and without MTAP expression loss. In our study, MTAP loss was detected in 234 (22.4%) of the 1043 cases in which MTAP expression could be evaluated. No statistically significant difference was found between the groups with and without MTAP loss in terms of mean age, gender distribution, and tumor histopathological type. The rate of EGFR mutation detection in NSCLC cases with MTAP loss (22.6%) was found to be significantly higher than in cases without MTAP loss (11.6%) (p=0.001). This relationship was also found to be significant for all subtypes, including typical, atypical, and T790M mutations. No significant difference was found between the presence of KRAS mutations (22.6% vs. 22.2%), KRAS mutation subtypes and MTAP expression status. No significant relationship was found between ALK, ROS1 alterations, BRAF mutation and MTAP expression status. In NSCLC cases with MTAP loss, low (TPS 1-49%) or high (TPS ≥50%) PD-L1 expression was detected significantly less frequently compared to cases without MTAP loss (17.5% and 12.4%, respectively), and this difference was statistically significant (p=0.046). Our study showed that the rate of MTAP deficiency in the NSCLC cohort was higher than that reported in some genetic deletion studies in the literature (due to the effect of the IHC method). The most important finding was the significant positive association between MTAP loss and the presence of EGFR mutations. This means that MTAP loss may also be seen in EGFR-driven tumors and potential new treatment options may emerge that can be used in combination with EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs), such as PRMT5 inhibitors. Furthermore, the significant association between MTAP loss and decreased PD-L1 expression suggests that MTAP deficiency may be associated with a tumor phenotype with a weakened immune response. These findings support the idea that MTAP could be an important biomarker for both prognostic and new therapeutic approaches in NSCLC.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    957319

    Meningiomlarda, histolojik, immünhistokimyasal ve moleküler bulguların, anatomik lokalizasyon ve tedavi etkinliği ile prognoz üzerindeki etkileri

    The impact of histological, immunohistochemical and molecular findings on anatomical localization, treatment efficacy, and prognosis in meningiomas

    NESRİN REİSLİ ATTAR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    PatolojiAnkara Üniversitesi

    Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYLİN HEPER

Geri Dön