Integrared stress response in chemotherapy-induced peripheral neuropathy
Kemoterapi ile indüklenen periferik nöropati ile entegre stress yanıtının ilişkisi
- Tez No: 1000196
- Danışmanlar: PROF. DR. SEDAT HAKAN ORER, DOÇ. DR. GÜLNİHAL ÖZCAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Nöroloji, Molecular Medicine, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Polinöropatiler, Polyneuropathies
- Yıl: 2026
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kemoterapi ile indüklenen periferik nöropati (CIPN), sıklıkla kullanılan sitotoksik ajanların doza ve zamana bağlı olarak ortaya çıkan bir yan etkisidir ve kanser hastalarının sağkalımını önemli ölçüde etkiler. Ancak, CIPN gelişiminin altında yatan mekanizmalar tam olarak aydınlatılamadığı için CIPN'nin önlenmesine ve/veya iyileştirilmesine yönelik terapötik bir yaklaşım henüz geliştirilememiştir. CIPN patofizyolojisinde rol oynayan aksonal dejenerasyona bağlı mitokondriyal disfonksiyon ve endoplazmik retikulum stresi, hücrede entegre stres yanıtını (ISR) aktive eder. ISR, hücrelerin stres ile indüklenen hasara karşı kendilerini korumak için geliştirdiği evrimsel bir hayatta kalma mekanizmasıdır. Bu çalışmada, ISR'nin kemoterapi ile indüklenen nörotoksisitedeki rolü ile farmakolojik ISR inhibitörü ISRIB'ın etkisini in vivo ve in vitro CIPN modellerinde araştırdık. Sıçanlarda oluşturduğumuz paklitaksel ile indüklenen periferik nöropati modelinde, intravenöz paklitaksel enjeksiyonu (36 mg/kg) ile nöropatik ağrının tetiklendiği sıçanlarda, ISRIB CIPN semptomlarını iyileştirici bir etki göstermemiştir. Aksine, paklitakselin yol açtığı intraepidermal sinir lifi kaybını ve mortaliteyi artırmıştır. Ardından, sinyal yolağının daha ayrıntılı incelenebilmesi için, kemoterapi ile indüklenen periferik nörotoksisite şartları embriyonik sıçan dorsal kök gangliyonu (DRG) nöron kültürü ile oluşturulmuştur. DRG nöronlarda, paklitaksel ISR bileşenlerinde herhangi bir değişikliğe sebep olmamış ve ISRIB paklitaksel ile indüklenen nörotoksisite üzerinde iyileştirici bir etkiye yol açmamıştır. Bu nedenle, ISR sinyal yolağı aktivasyonu bortezomib uygulanan hücrelerde araştırılmıştır. İlaç uygulanan hücrelerde, ISR aktivasyonunu işaret eden sinyallerin protein düzeyinde (eIF2alfa ve PERK fosforilasyonu gibi) tutarsız olduğu tespit edilmesine rağmen; ISRIB, bortezomib ile indüklenen nörotoksisiteye karşı kısmi koruma sağlamıştır. Ek olarak, bortezomib ve ISRIB'ın nöronlardaki global etkisini gözlemleyebilmek için immortalize sıçan DRG hücre hattı olan 50B11 hücreleri ile transkriptom analizi yapılmıştır. ISRIB, bortezomib tarafından tetiklenen ISR yolağındaki transkripsiyon belirteçlerinde azalmaya sebep olurken, nöron hasarı ile ilişkili sinyali anlamlı olarak baskılayamamıştır. Aynı zamanda mitokondriyal respirasyon ve biyoenerji yolaklarını da indüklediği için, global ISR inhibisyonu tek başına bortezomib ile indüklenen nörotoksisiteye karış yeterli değildir. Özetle, ISR hedefli CIPN tedavisinin, kullanılan ilaç ve bağlam göz önünde bulundurularak uygun doz rejimi ile düzenlenmesi gereklidir. Çalışmadan elde ettiğimiz bulgular, ISR etkinliğini düzenlemenin bazı nörotoksik durumlarda koruyucu, bazılarında ise hasar artırıcı olabileceğini ve bunun altta yatan hasar kaynağı ile hücresel stres yüküne bağlı olduğunu göstermiştir.
Özet (Çeviri)
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN), a dose- and time-dependent adverse effects of commonly used cytotoxic agents, significantly impacts the overall survival of cancer patients. However, the precise mechanisms underlying CIPN remain elusive and effective therapeutic strategies for its prevention and treatment are unavailable. The pathophysiology of CIPN involves axonal degeneration-related mitochondrial dysfunction and endoplasmic reticulum stress, which also trigger the integrated stress response (ISR), a cell survival mechanism protecting against stress-induced damage. We investigated the role of ISR in chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity and the effect of pharmacological ISR inhibition with ISRIB with in vivo and in vitro CIPN models. In a rat paclitaxel-induced peripheral neuropathy model, where neuropathic pain was induced with intravenous paclitaxel injection at a cumulative dose of 36 mg/kg, ISRIB did not improve the CIPN symptoms. It even increased paclitaxel-related intraepidermal nerve fiber loss in hind paws and mortality. To further characterize the pathway, chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity was modeled using embryonic rat primary dorsal root ganglion (DRG) neuronal culture. Since paclitaxel-related changes in ISR components could not be observed in DRG neurons and ISRIB did not affect paclitaxel-induced neurotoxicity, activation of ISR signaling pathway was explored in bortezomib-treated cells. Although the signals of ISR activation at protein level, including eIF2alpha and PERK phosphorylation, were inconsistent, ISRIB provided partial neuroprotection against bortezomib-induced toxicity. Therefore, a transcriptomic analysis was performed using 50B11 cells, an immortalized rat DRG cell line, to globally assess the effect of bortezomib and ISRIB on DRG neurons. ISRIB downregulated bortezomib-induced transcriptional markers that are downstream of ISR pathway but did not significantly suppress neuronal injury-related signaling. Thus, global ISR inhibition alone was insufficient against bortezomib-induced neurotoxicity as it also promoted mitochondrial respiration and bioenergetic pathways. Overall, ISR-directed therapy for CIPN will likely require drug- and context-specific modulation, with careful control of dose and timing. Our findings also help explain why adjusting ISR activity can be protective in some neurotoxic settings, yet exacerbate damage in others, depending on the underlying insult and cellular stress load.
Benzer Tezler
- Sertralin'in küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücrelerinde p53 bağımlı otofaji mekanizmasının incelenmesi
Investigation of the P53 dependent autophagy mechanism of sertraline in non-small cell lung cancer cells
SERAP ÖZKAYA GÜL
- Exploring the effects of mitochondrial estrogen receptors on mitochondrial priming and endocrine therapy response in breast cancer cells
Mitokondriyal östrojen reseptörlerinin meme kanseri hücrelerinde mitokondriyal hücre ölümü eğilimi ve endokrin terapisine yanıt üzerine etkisinin araştırılması
BAHRİYE KARAKAŞ
Doktora
İngilizce
2017
GenetikSabancı ÜniversitesiMoleküler Biyoloji, Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SELMA HÜVEYDA BAŞAĞA
- The role of lipid induced integrated stress response in metaflammation and atherosclerosis
Entegre stres tepkisinin metaflamasyon ve atherosklerozdaki rolü
UMUT İNCİ ONAT
Doktora
İngilizce
2019
Moleküler Tıpİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ EBRU ERBAY
- SHSY-5Y (nöroblastoma) ve l929 (fibroblast) hücre hatlarında theranekronun entegre stres yanıtı üzerindeki etkisinin İn Vitro olarak incelenmesi
In Vitro investigation of the effect of theranekron on integrated stress response in SHSY-5Y (neuroblastoma) and l929 (fibroblast) cell lines
İREM SİMGE ÖZGÜL
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Histoloji ve EmbriyolojiAfyonkarahisar Sağlık Bilimleri ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MAHMUD MUSTAFA ÖZKUT
- PERK ve HRI aracılı entegre stres yanıtın Behçet hastalığındaki rolü
The role of PERK and HRI mediated integrated stress response in Behçet's disease
İREM COŞKUNTAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Genetikİstanbul ÜniversitesiGenetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NESLİHAN ABACI
PROF. DR. AHMET GÜL