The role of lipid induced integrated stress response in metaflammation and atherosclerosis
Entegre stres tepkisinin metaflamasyon ve atherosklerozdaki rolü
- Tez No: 572651
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ EBRU ERBAY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 198
Özet
Hücresel ve metabolik homeostazı sağlayan endoplazmik retikulum (ER) ve mitokondri gibi organellerde metabolik aşırı yüklenme sonucu oluşan kronik metabolik inflamasyon, tip II diyabet, obezite ve ateroskleroz gibi metabolik hastalıklara neden olur. Endoplazmik retikulum, lipid biyosentezi, protein olgunlaşması ve kalsiyum depolaması gibi hücresel metabolizmadaki kritik rollerine ilaveten katlanmamış protein yanıtı (KPY) olarak adlandırılan bir stres yanıtı yolu ile hücresel homeostazı korumaktadır. Hücresel homeostazı bozan çeşitli çevresel uyarıcılara cevap olarak, KPY hücresel fonksiyonları yeniden kazanmak için hayatta kalma yanlısı bir mekanizma olarak aktive edilir. Ancak, uzun süreli Endoplazmik Retikulum (ER) stresi durumlarında KPY hücreleri inflamasyon ve apoptik ölüme sürükler. Aktif KPY, artmış inflamasyon ve apoptoz, ER'i metabolik hastalığa bağlayan ve aterosklerozda aktif olan belirteçlerdir. KPY'in inhibisyonunun ateroskleroz gelişimini önlediği deneysel olarak gösterilmiştir. KPY'in bir kolu olan protein kinaz R benzeri ER kinaz (PERK) – ökaryotik inisiyasyon faktörü 2 (eIF2) ve entegre stres tepkisi (EST) adlı bir başka stress yanıti ile örtüsmektedir. EST eif2'ın fosforilasyonu ile genel proteine çevrim mekanizmasını bloke eder. EST'in belirteçlerinin aterosklerotik plaklarda aktive oldukları bilinmektedir ve aterosklerozun ilerlemesine neden olabileceği düşünülmektedir. Bu metabolik yolaklara ateroskleroz sürecinde ve makrofajlarda müdahale etmek için yakın zamanda keşfedilen üç küçük moleküler inhibitörden yararlandım. Bu yöntemde ADKA (ATP analoguna duyarlı kinaz aleli) teknolojisini PERK kinaza uygulayarak, kimyasal-genetik yöntem ilede bu kinazın aktivitesini ateroskleroz sürecinde ve makrojalarda kapatabildim. Bu değişik yöntemler ile EST stres yolağına birçok moleküler seviyede müdahale etme şansım oldu. Bu teknololojileri EST'nin, özellikle KPY ile örtüşen PERK-eIF2 yolağının makrofajlarda yağ yüklemesiyle artan mitokondriyel reaktif oksijen türevlerinin (mtROT) üretimi, inflamazom aktivasyonu ve interlökin-1 beta (IL-1) gibi inflamatuvar sitokinlerin salınımı ve bunların aterosklerozdaki rolünü incelemek için kullandım. Yağ kaynaklı ER stres koşullarında, PERK'den Aktifleştirici Transkripsiyon Faktörü 4 (ATF4)'e sinyalizasyon, Uyarılmış Putatif Kinaz-1(PINK1) sinyal yolunun, PINK1'ı parçalayan ve uyarılmış putatif kinaz 1 (PINK1)'ı parçalayan ve PINK1 / Parkin mitofaji yolağını bloke eden mitokondriyal proteaz Lon Proteaz 1 (LONP1)' in transkripsiyon düzeyinde yapımını indüklediğini ve bunun sonucunda mtROT üretiminde, inflamazom aktivasyonunda ve interlökin 1- beta (IL-1) salınımında bir artışa neden olduğunu keşfettim. Ayrıca, inhibitörlerin bu etkilerinin in vitro çalışmalar ile sınırlı olmadığını, aynı zamanda hiperkolesterolemik apolipoprotein – E-/- (apoE-/-) farelere tatbik edilmesiyle hiperlipideminin neden olduğu inflamazom aktivasyonunu sınırlandırdığını ve sonuç olarak aterosklerozun ilerlemesini baskıladığını keşfettim. Bu sonuçlar, hiperkolesterolemi ile artan EST sinyal yolağının baskılanmasının aterosklerozu azaltmak için terapötik bir yaklaşım olarak kullanılabileceğine işaret etmektedir.
Özet (Çeviri)
Chronic inflammation resulting from metabolic overloading of organelles (such as the endoplasmic reticulum (ER) and mitochondria that control cellular homeostasis) is a major cause of metabolic disorders including diabetes, obesity and atherosclerosis. ER is an organelle that plays a critical role in cellular metabolism through biosynthesis of lipids, protein maturation and secretion, and calcium storage. Furthermore, a stressed endoplasmic reticulum maintains cellular homeostasis by initiating a conserved stress response pathway that is known as Unfolded protein response (UPR). UPR is activated in response to diverse stimuli that disrupts ER functions and serves asva pro-survival mechanism to regain ER homeostasis. However, in prolonged or severe ER stress, chronic UPR can promote inflammation and apoptosis. Activated UPR, inflammation and necrosis are observed in and causally associated with atherosclerosis. UPR has three branches, one of which is initiated by the protein kinase RNA (PKR) like ER kinase (PERK) and signals to eukaryotic initiation factor 2 (eIF2). This signaling arm of the UPR is also part of a larger, translational control pathway known as the integrated stress response (ISR). Activation of ISR has been observed in atherosclerosis and could promote atherosclerosis To study the contribution of ISR to atherogenesis, I took advantage of three small molecule inhibitors that can modulate this pathway. I also used a chemical-genetic approach, known as the Adenosine triphosphate (ATP) analog sensitive kinase (ASKA) technology, to interrupt PERK kinase activity. With these multiple tools, I was able to specifically interfere with ISR signaling at multiple molecular nodes in order to study the role of lipid-induced ISR in inflammation, inflammasome activation and atherosclerosis. I discovered that during lipid-induced ER stress, PERK to Activating transcription factor 4 (ATF4) signaling resulted in transcriptional induction of a mitochondrial protease, Lon protease 1 (LONP1), which degrades PTEN induced putative kinase 1 (PINK1) and blocks Parkin-mediated mitochondria clearance (or mitophagy). This in turn causes an increase in mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production, inflammasome activation and pro-inflammatory cytokine secretion such as interleukin-1 (IL-1) in both mouse and human macrophages. I also discovered that these inhibitors are also effective in reducing hyperlipidemia-induced inflammasome activation in Apolipoprotein E-deficient (Apoe/- ) mice and consequently, in preventing atherosclerosis progression. These results point out that intercepting with ISR signaling in hypercholestrolemia can be considered as a novel therapeutic approach that could be developed against atherosclerosis.
Benzer Tezler
- The use of CRISPR/DCAS9 engineered mscs to prevent cisplatin-induced cellular damage in human granulosa cells
Sisplatin ile indüklenen insan granüloza hücrelerinde ki hücre hasarini önlemek için CRİSPR/DCAS9 tasarlanmiş MSC'lerin kullanimi
MEHMET YUNUS ÇOMAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
BiyolojiKoç ÜniversitesiÜreme Biyolojisi Ana Bilim Dalı
DR. SERÇİN KARAHÜSEYİNOĞLU
- Krom toksisitesinde serbest radikallerin rolü ve antidot araştırmaları
The Role of free radicals in chromium toxicity and antidote researches
İ. İPEK BOŞGELMEZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2003
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF.DR. GÜLİN GÜVENDİK
- Sıçan akciğerinde bleomisin ile oluşturulan fibroziste oksidan/antioksidan sistemin rolü ve erdosteinin fibrozis üzerine etkisi
The role of oxidant/antioxidant system on bleomycin induced lung fibrosis and the effect of erdostein on fibrosis in rats
SADIK SÖĞÜT
- The Role of lipid peroxidation end product 4-hydroxy-2-nonenal in cell signalling
Lipid peroksidasyonu son ürünü olan 4-HNE'nin hücre sinyalizasyonundaki rolü
MEZHER ADLİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2002
BiyolojiSabancı ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜVEYDA BAŞAĞA