Geri Dön

İnsan 3d cilt modelinde nitrojen mustard analoglarının neden olduğu toksisitenin araştırılması ve mirna düzenlemesinin rolü

Investigation of the toxicity induced by nitrogen mustard analogs in a human 3d skin model and the role of mirna regulation

PDF İndir

  1. Tez No: 1002823
  2. Yazar: AHU PAKDEMİRLİ
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. SERMET SEZİGEN, PROF. DR. YASEMİN BAŞBINAR
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Farmasötik Toksikoloji, Pharmaceutical Toxicology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
  10. Enstitü: Gülhane Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Kbrn Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Kimyasal Biyolojik Radyolojik ve Nükleer Tıbbi Savunma Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Nitrojen mustard analogları, alkilleyici ajanlar sınıfında yer alan ve güçlü sitotoksik özellikleri nedeniyle kimyasal savaş ajanları arasında değerlendirilen vezikan bileşiklerdir. Bu ajanlar, hücresel makromoleküllerle kovalent bağlar oluşturarak DNA alkilasyonu, hücre döngüsünün durması ve hücresel ölümle sonuçlanan toksik etkilere neden olmaktadır. Deri, vezikan ajanlara maruziyette ilk temas noktası olması ve yüksek duyarlılığı nedeniyle toksik etkilerin en belirgin gözlendiği organdır. Maruziyeti takiben epidermal ve dermal tabakalarda inflamasyon, hücresel stres yanıtları ve doku bütünlüğünde bozulmalar meydana gelmektedir. Bu süreçte epidermal ve dermal hücreler arasındaki etkileşimler, toksisite yanıtının şekillenmesinde kritik rol oynamaktadır. Literatürde nitrojen mustardların toksisite profilleri hem iki boyutlu (2D) tek tip hücre modellerinde hem de epidermis ve dermisi birlikte içeren üç boyutlu (3D) cilt modellerinde incelenmiştir. Yapılan çalışmalar, 3D ko-kültür sistemlerinin epidermis–dermis etkileşimlerini, hücresel iletişimi, doku mimarisini ve inflamatuar yanıtları fizyolojik olarak daha gerçekçi biçimde yansıttığını göstermektedir. Bu yönüyle 3D modeller, vezikan ajanlara bağlı deri toksisitesinin mekanistik olarak daha doğru değerlendirilmesine olanak sağlamaktadır. Ayrıca mikro RNA'ların (miRNA'lar), toksisiteye bağlı hücresel stres yanıtlarının, inflamasyonun ve apoptoz süreçlerinin düzenlenmesinde önemli rol oynadığı ve potansiyel biyobelirteçler olarak kullanılabileceği de bildirilmektedir. Ancak nitrojen mustardlara bağlı deri toksisitesinde miRNA düzenlemesinin, özellikle 3D insan cilt modellerinde, sınırlı sayıda çalışmada ele alındığı görülmektedir. Bu çalışmada, insan dermal fibroblastları (HDF) ve insan keratinosit (HaCaT) hücrelerinden oluşturulan 3D insan cilt ko-kültür modeli kullanılarak, vezikan özellikte bir nitrojen mustard ajanı olan mekloretamin hidroklorür (HN2) maruziyetine bağlı toksisitenin araştırılması ve bu süreçte miRNA düzenlemesinin rolünün ortaya konulması amaçlanmıştır. Çalışma kapsamında HN2'nin neden olduğu hücresel toksisite yanıtları değerlendirilmiş, maruziyete bağlı değişen miRNA ekspresyon profilleri analiz edilmiş ve bu miRNA'ların ilişkili olduğu biyolojik yolaklar incelenmiştir. Elde edilen bulgular, HN2 maruziyetinin 3D cilt modelinde belirgin hücresel stres, inflamasyon ve toksisite yanıtlarına yol açtığını ve miRNA'ların bu süreçlerde önemli düzenleyici roller üstlendiğini göstermektedir. Bu çalışma, nitrojen mustard kaynaklı deri toksisitesinin moleküler temellerinin anlaşılmasına katkı sağlamaktadır.

Özet (Çeviri)

Nitrogen mustard analogs are vesicant compounds classified as alkylating agents and are considered chemical warfare agents due to their potent cytotoxic properties. They exert toxic effects by forming covalent bonds with cellular macromolecules, leading to DNA alkylation, cell cycle arrest, and cell death. The skin is the primary site of exposure to vesicant agents and is therefore the organ in which toxic effects are most prominently observed. Following exposure, inflammatory responses, cellular stress reactions, and disruption of tissue integrity occur within the epidermal and dermal layers. Interactions between epidermal and dermal cells play a critical role in determining the overall toxicity response. The toxicity profiles of nitrogen mustards have been investigated using both two-dimensional (2D) monoculture systems and three-dimensional (3D) skin models that incorporate epidermal and dermal components. Previous studies have demonstrated that 3D co-culture models more accurately reflect the epidermis–dermis interactions, tissue architecture, and inflammatory responses compared to 2D systems, thereby providing a more physiologically relevant platform for mechanistic toxicity assessment. In addition, microRNAs (miRNAs) are known to regulate cellular stress responses, inflammation, and apoptosis associated with toxic exposures and have been proposed as potential biomarkers. However, miRNA regulation in nitrogen mustard–induced skin toxicity, particularly in 3D human skin models, remains insufficiently explored. In this study, a 3D human skin co-culture model composed of human dermal fibroblasts (HDF) and human keratinocytes (HaCaT) was used to investigate toxicity induced by mechlorethamine hydrochloride (HN2), a vesicant nitrogen mustard agent, and to elucidate the role of miRNA regulation in this process. Cellular toxicity responses to HN2 exposure were evaluated, exposure-related changes in miRNA expression profiles were analyzed, and associated biological pathways were examined. The findings demonstrate that HN2 induces marked cellular stress, inflammation, and toxicity in the 3D skin model, with miRNAs acting as important regulatory mediators.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    860894

    Beşinci metakarpal kırıklarının tedavisi için yeni bir yaklaşım geliştirilmesi

    Development of a new approach for the treatment of fifth metacarpal fractures

    LÜTFİYE CAYMAZ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyomühendislikSakarya Üniversitesi

    Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ OSMAN İYİBİLGİN

    DOÇ. DR. LEVENT BAYAM

  2. Tez No

    749816

    LL-37 nanopartikülleri ile fonksiyonlandırılmış PCL/jelatin fiber örtünün in vitro 3 boyutlu yara modelinde etkinliğinin değerlendirilmesi

    Evaluation of the efficacy of PCL/gelatin fiber mat functionalized by LL-37 nanoparticles in in vitro 3D wound model

    FAZİLET CANATAN ERGÜN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    BiyoteknolojiNecmettin Erbakan Üniversitesi

    Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MELTEM DEMİREL KARS

  3. Tez No

    646995

    A 3d partial simulation of human artery and vein system using two-phase blood flow coupled with a thermal RBC aggregation model

    Termal rbc birikme modeli ile insan ana arter ve damar ağının üç boyutlu kısmi iki fazlı kan akışı simülasyonu

    ERKE ARIBAŞ

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik Üniversitesi

    Hesaplamalı Bilim ve Mühendislik Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    PROF. DR. MUSTAFA SERDAR ÇELEBİ

  4. Tez No

    910460

    Ultraviyole-A ve B radyasyonu ile oluşturulan cilt hasarı modelinde mirna-330-3P'nin etkilerinin araştırılması

    Investigating the effects of the mirna-330-3P on experimental skin damage following the ultraviolet-A and B exposure

    CEMRE AYDEĞER

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    FizyolojiÇanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi

    Fizyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. HÜSEYİN AVNİ EROĞLU

  5. Tez No

    877008

    Bitkisel kökenli bazı fenolik bileşiklerin ın vıtro ve ın sılıco deney modelleri ile cilt lekesi giderici etkilerinin incelenmesi ve kozmetik formülasyon tasarlanması

    Investigation of skin blemish removal effects of some phenolic compounds of plant origin by in vitro and in silico experimental models and design of cosmetic formulation

    MELTEM KARAKÜÇÜK

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Eczacılık ve FarmakolojiGazi Üniversitesi

    Farmakognozi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İLKAY ERDOĞAN ORHAN

Geri Dön