Kronik miyeloid lösemi tedavisine yönelik olarak MDR1 inhibitörlerinin in vitro antikanser aktivitelerinin araştırılması
Investigation of in vitro anti-cancer activities of MDR1 inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukemia
- Tez No: 1006928
- Danışmanlar: DOÇ. DR. EBRU UZUNHİSARCIKLI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: MDR1, P-glikoprotein, Reversan, Reversin 121, Sitotoksisite, Cytotoxicity, MDR1, P-glycoprotein, Reversan, Reversin 121
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Erciyes Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Eczacılık Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmakoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
ÖZET Kronik Miyeloid Lösemi Tedavisine Yönelik Olarak MDR1 İnhibitörlerinin in vitro Antikanser Aktivitelerinin Araştırılması Ayşe SAĞLAM Erciyes Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü Eczacılık Farmakoloji Anabilim Dalı Yüksek Lisans Tezi, Şubat 2026 Danışman: Doç. Dr. Ebru UZUNHİSARCIKLI Kronik miyeloid lösemi (KML), BCR-ABL1 onkogenini içeren Philadelphia kromozomu ile ilişkili miyeloproliferatif bir neoplazmdır. BCR-ABL1 sinyal yolunu hedefleyen imatinibin de dahil olduğu tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ'ler) KML tedavisinde ilk basamak olarak kullanılmakla birlikte, hastaların yaklaşık %20–30'unda TKİ'lere karşı direnç geliştiği bilinmektedir. Bu direnç mekanizmalarından biri, çoklu ilaç direnci proteini olan MDR1/P-gp'nin artmış ekspresyonudur. Çalışmamızda, MDR1'in inhibitörleri Reversan ve Reversin 121'in KML hücreleri üzerinde etkilerinin incelenmesi ve terapötik strateji olarak potansiyellerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Hücre canlılığı MTT yöntemi ile analiz edilmiştir. Apoptotik yanıt için kaspaz-3 ve kaspaz-9 düzeyleri ile MDR1/P-gp ekspresyonu da ELISA yöntemiyle belirlenmiştir. MTT analizine dayalı IC50 değerleri K562 hücre hattında imatinib, Reversan ve Reversin 121 için sırasıyla 47,84 µM, 59,67 µM ve 65,63 µM; L929 hücre hattında ise 67,19 µM, 75,71 µM ve 73,51 µM olarak belirlenmiştir. Seçicilik indeksi değerleri imatinib için 1,40, Reversan için 1,27 ve Reversin 121 için 1,12 olup tüm bileşiklerin normal hücrelere kıyasla kanser hücrelerine karşı seçici etki gösterdiği bulunmuştur. Reversan ve Reversin 121'in monoterapi uygulamalarında K562 hücrelerinde orta düzeyde, L929 hücrelerinde ise minimal sitotoksik etki gözlenmiştir. Kombinasyon uygulamalarında hücre canlılığı azalmakla birlikte, bu etkinin imatinib monoterapisine kıyasla sınırlı olduğu görülmüştür. L929 hücre hattında kombinasyon uygulamalarının canlılığı anlamlı derecede azaltmaması, aksine imatinib 100 µM + Reversin 121 (1 ve 10 µM) gruplarında yüksek düzeyde artırması (***P < 0,001), bu inhibitörlerin normal hücre hatlarında proliferatif veya metabolik aktiviteyi uyaran adaptif bir yanıtı tetikliyor olabileceğini düşündürmektedir. ELISA sonuçlarına göre kombinasyon gruplarında kaspaz-3 düzeylerinde anlamlı artış saptanmış, kaspaz-9 düzeylerinde ise anlamlı değişiklik izlenmemiştir. MDR1/P-gp düzeylerinde en belirgin baskılanma imatinib + Reversan kombinasyonunda gözlenmiştir (*P < 0,05). Sonuç olarak, Reversan ve Reversin 121'in, özellikle dirençli KML vakalarında imatinib tedavisine adjuvan bir yaklaşım olarak potansiyel taşıdığı düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
ABSTRACT Investigation of in vitro Anti-Cancer Activities of MDR1 Inhibitors for the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia Ayşe SAĞLAM Erciyes University, Institute of Health Sciences Department of Pharmacology Master's Thesis, February 2026 Supervisor: Assoc. Prof. Dr. Ebru UZUNHİSARCIKLI Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative neoplasm associated with the Philadelphia chromosome, which contains the BCR-ABL1 oncogene. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) such as imatinib, which target the BCR-ABL1 signaling pathway, are used as first-line treatment for CML; however, approximately 20–30% of patients develop resistance to TKIs. One of the resistance mechanisms is increased expression of MDR1/P-gp, a multidrug resistance protein. In our study, we aimed to investigate the effects of the MDR1 inhibitors Reversan and Reversin 121 on CML cells and to evaluate their potential as therapeutic strategies. Cell viability was analyzed using the MTT method. Caspase-3 and caspase-9 levels for apoptotic response and MDR1/P-gp expression were determined using the ELISA method. IC50 values based on MTT analysis were found to be 47.84 µM, 59.67 µM, and 65.63 µM for imatinib, Reversan, and Reversin 121 in the K562 cell line, respectively; and 67.19 µM, 75.71 µM, and 73.51 µM in the L929 cell line. The selectivity index (SI) values were 1.40 for imatinib, 1.27 for Reversan, and 1.12 for Reversin 121, indicating that all compounds showed selective effects against cancer cells compared to normal cells. In monotherapy groups of Reversan and Reversin 121, a moderate cytotoxic effect was observed in K562 cells, and a minimal cytotoxic effect in L929 cells. Although cell viability decreased in combination treatments, this effect was found to be limited compared to imatinib monotherapy. The fact that combination therapy did not significantly reduce viability in the L929 cell line, but rather increased it significantly in the imatinib 100 µM + Reversin 121 (1 and 10 µM) groups (***P < 0.001), suggests that these inhibitors may trigger an adaptive response that stimulates proliferative or metabolic activity in normal cell lines. According to ELISA results, a significant increase in caspase-3 levels was detected in the combination groups, while no significant change was observed in caspase-9 levels. The most significant suppression of MDR1/P-gp levels was observed in the imatinib + Reversan combination (*P < 0.05). In conclusion, Reversan and Reversin 121 are considered to have potential as an adjuvant approach to imatinib treatment, particularly in cases of refractory CML.
Benzer Tezler
- Statik elektrikle yüklenmiş sıvı ilacın pamuk ilaçlamasında etkinliğinin belirlenmesi üzerinde bir araştırma
Başlık çevirisi yok
ALİ BAYAT
- Travmatik erkek paraplojelere yüksek frekanslı TENS
Başlık çevirisi yok
SEMA ÖZTÜRK
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Gazi ÜniversitesiKazalarda Acil Yardım ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
Yükleniyor...
- Hemodiyalize bağımlı kronik böbrek hastalarında gonadotropik hormonlar ile östrojen ve testosteron düzeylerinin araştırılması
Başlık çevirisi yok
HANDAN İLGÜNŞATIROĞLU
- Kemalpaşa etlik piliç işletmelerinin teknik ve ekonomik yönden incelenmesi
Başlık çevirisi yok
HAYRİ TUNA YÜKSELEN
- Sarıcakaya (Eskişehir) bölgesi bitümlü şeyllerinde organik jeokimyasal araştırma
Organic geochemical investigation of bituminous shales of Sarıcakaya-Eskişehir region
NECLA AKÇA