Deciphering glioblastoma–blood–brain barrier interactions through humanized in vitro systems: From mechanistic understanding to therapeutic insight
İnsanlaştırılmış in vitro sistemler aracılığıyla glioblastoma-kan-beyin bariyeri etkileşimlerinin deşifre edilmesi: Mekanik anlayıştan terapötik anlayışa
- Tez No: 1007841
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ NUR MUSTAFAOĞLU VAROL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyomühendislik, Biyoteknoloji, Moleküler Tıp, Bioengineering, Biotechnology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Sabancı Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji, Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Merkezi sinir sisteminin invaziv bir tümörü olan glioblastoma (GBM), kanserin neredeyse tüm klasik belirtilerini gösterir. Onlarca yıllık araştırmalara rağmen, biyolojisi, özellikle nadir metastatik davranışı, tümör-mikroçevre etkileşimi ve kan-beyin bariyeri (BBB) ve kan-tümör bariyeri tarafından dayatılan ilaç salınımına karşı güçlü direnci açısından henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Bu eksiklikleri gidermek için bu tez, GBM'yi sınırlı metastatik potansiyeli, dinamik mikroçevresel etkileşimleri ve hedefli tedavi yaklaşımları bağlamında incelemektedir. Özel yapım mikroakışkan cihazlar içinde, insan kaynaklı pluripotent kök hücre kaynaklı beyin mikrovasküler endotel hücreleri (iBMEH'ler), astrositler, perisitler ve GBM hücrelerinden oluşan BBB bölmeleriyle entegre edilmiş, fizyolojik olarak alakalı, tamamen insan hücresi tabanlı in vitro GBM modelleri geliştirdik. Bulgularımız, astrosit kaynaklı sekretomların GBM invazivliğini önemli ölçüde artırdığını, GBM ve astrosit/GBM şartlandırılmış ortamların ise iBMEC'lerin proteomik profilini yeniden şekillendirerek bariyer bütünlüğünden ödün vermeden kısmi ve geri dönüşümlü endotel-mezenkimal geçişi indüklediğini ve GBM'nin nadir görülen metastatik doğasına katkıda bulunan bir mekanizmayı önerdiğini göstermektedir. Ayrıca, sağlıklı ve hastalıklı koşullarda farklı partikül imzalarını ortaya koyarak GBM kaynaklı hücre dışı vezikülleri araştırmak için 3 boyutlu sağlıklı KBB-çip-üzerinde ve GBM-KBB-çip-üzerinde platformları oluşturduk. Bu modeller ayrıca nanopartikül bazlı ilaç taşıma sistemlerinin değerlendirilmesini de sağladı. Son olarak, hem sağlıklı hem de GBM koşulları altında insan KBB'si boyunca ilaç taşıma verimliliğini değerlendirmek için amin, karboksil veya polietilen glikol gruplarıyla fonksiyonelleştirilmiş yüzey modifiye edilmiş pirinç kabuğu kaynaklı mezogözenekli silika nanopartikülleri tasarladık. Genel olarak bu çalışma, fizyolojik açıdan önemli, insanlaştırılmış GBM—KBB-çip-üzerinde modellerinin, GBM biyolojisini incelemek ve nanopartikül tabanlı tedavi stratejilerini değerlendirmek için güçlü platformlar olduğunu ve bunların hedefli ve kişiselleştirilmiş tıpta uygulanmasını desteklediğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Glioblastoma (GBM), an invasive tumor of the central nervous system, exhibits nearly all classical hallmarks of cancer. Despite decades of research, its biology remains incompletely understood, particularly regarding its rare metastatic behavior, tumor–microenvironment crosstalk, and strong resistance to drug delivery imposed by the blood–brain barrier (BBB) and blood–tumor barrier. To address these gaps, this dissertation investigates GBM within the context of its limited metastatic potential, dynamic microenvironmental interactions, and targeted therapy approaches. We developed physiologically relevant, fully human cell–based in vitro GBM models integrated with BBB compartments composed of human induced pluripotent stem cell–derived brain microvascular endothelial cells (iBMECs), astrocytes, pericytes, and GBM cells within custom-made microfluidic devices. Our findings demonstrate that astrocyte-derived secretomes significantly enhance GBM invasiveness, while GBM- and astrocyte/GBM-conditioned media reshape the proteomic profile of iBMECs, inducing partial and reversible endothelial-to-mesenchymal transition without compromising barrier integrity, suggesting a mechanism contributing to GBM's rare metastatic nature. We further established 3D healthy BBB-on-a-chip and GBM-BBB-on-a-chip platforms to investigate GBM-derived extracellular vesicles, revealing distinct particle signatures in healthy versus diseased conditions. These models also enabled the evaluation of nanoparticle-based drug shuttling systems. Finally, we engineered surface-modified rice husk-derived mesoporous silica nanoparticles functionalized with amine, carboxyl, or polyethylene glycol groups to assess their drug delivery efficiency across the human BBB under both healthy and GBM conditions. Overall, this work demonstrates that physiologically relevant, humanized GBM-BBB-on-a-chip models are powerful platforms for dissecting GBM biology and evaluating nanoparticle-based therapeutic strategies, supporting their application in targeted and personalized medicine.
Benzer Tezler
- A Stylistic analysis of the language of poetry in English and translation into Turkish
Başlık çevirisi yok
İSMET ÖZKILIÇ
Yüksek Lisans
İngilizce
1994
Hacettepe Üniversitesiİngilizce Mütercim Tercümanlık Ana Bilim Dalı
Yükleniyor...
- İstanbul borsası için güvenli bir iletişim yazılımı
A Secure communication software for The İstanbul Stock Exchange
TEVFİK KOLABAŞ
- Amasya kenti'nin fiziksel yapısının tarihsel gelişimi
Historical evolution of the physical structure of Amasya
KANİ KUŞUCULAR
